Антимюллеров гормон зачем сдавать: Анализ на АМГ (антимюллеров гормон) | Высокий и низкий АМГ

Подготовка к исследованиям крови

Общий анализ крови

Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак. Желательно за 1 – 2 дня до обследования исключить из рациона жирное, жареное и алкоголь.

Утром рекомендуется выпить 1–2 стакана обычной негазированной воды, это снизит вязкость крови, и позволит взять достаточный для исследования объем биоматериала.

Не следует сдавать кровь сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.

За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе. Исключить физическое напряжение (физзарядка, бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

Биохимия крови

Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).

Вечером накануне исследования легкий ужин без жирной пищи.

За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе. Исключить физическое напряжение (физзарядка, бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

Не следует сдавать кровь сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.

При контроле лабораторных показателей в динамике рекомендуется проводить повторные исследования в одинаковых условиях – в одной лаборатории, сдавать кровь в одинаковое время суток и пр.

• Мочевина
  За 1-2 дня до исследования необходимо соблюдать диету: отказаться от употребления богатой пуринами пищи – печени, почек, а также максимально ограничить в рационе мясо, рыбу, кофе, чай. Противопоказаны интенсивные физические нагрузки.

• Холестерин, липидограмма
  После 10-12 часового голодания. За две недели до исследования необходимо отменить препараты, понижающие уровень липидов в крови, если не ставится цель определить гиполипидемический эффект терапии этими препаратами.

• Глюкоза
  При сдаче крови на глюкозу (в дополнение к основным требованиям подготовки к анализам) нельзя чистить зубы и жевать резинку, пить чай/кофе (даже несладкий). Утренняя чашка кофе кардинально изменит показатели глюкозы. Также оказывают влияние контрацептивы, мочегонные средства и другие лекарства.

• Глюкозотолерантный тест
  Проводится только при наличии предварительных результатов определения глюкозы натощак, без нагрузки. Содержание глюкозы в плазме крови определяют натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой.
  Глюкозотолерантный тест проводится при нормальном и пограничном (на верхней границе нормы) уровне глюкозы крови. Проведение теста рекомендуется, если ранее хотя бы однократно была зарегистрирована гипергликемия во время стрессовой ситуации (инфаркт миокарда, инсульт, пневмония и др.). Тест проводится после стабилизации состояния.

• Гаптоглобин
  Перед исследованием необходимо исключить прием препаратов: дапсона, метилдопы, сульфасалазина, эстрогенов, пероральных контрацептивов, тамоксифена, андрогенов.

• Альфа-2-макроглобулин
  В течение трех дней перед исследованием необходимо воздержание от мясной пищи.

Гормоны

Кровь на гормональные исследования необходимо сдавать натощак в утренние часы, в период с 8 до 11 часов утра. 
При отсутствии такой возможности, на некоторые гормоны кровь можно сдавать спустя 4-5 часов после последнего приема пищи в дневные/вечерние часы (кроме тех исследований, на которые кровь необходимо сдавать строго в утренние часы). Перед сдачей  анализов необходимо проконсультироваться у врача специалиста.
За 1-2 дня до сдачи анализов исключить из рациона продукты с высоким содержанием жиров, последний прием пищи не должен быть обильным. За 1 день до исследования необходим психоэмоциональный и физический комфорт (спокойное состояние без перегревания и переохлаждения).

• Гормоны щитовидной железы
  При первичной проверке уровня тиреоидных гормонов отменить препараты, влияющие на функцию щитовидной железы за 2-4 недели до исследования (после согласования с лечащим врачом). При контроле лечения — исключить прием препаратов в день исследования и обязательно отметить это в направительном бланке (отметить также и информацию о приеме других лекарств — аспирина, транквилизаторов, кортикостероидов, пероральных контрацептивов). Кровь на ТТГ рекомендуется сдавать до 10 утра.

• Половые гормоны
  У женщин репродуктивного возраста на результаты гормональных исследований влияют физиологические факторы, cвязанные с фазой менструального цикла. Во время обследования на половые гормоны указать фазу менструального цикла. Гормоны репродуктивной системы необходимо сдавать строго по дням цикла:
  ЛГ, ФСГ – 2-3 день цикла;
  Эстрадиол – 2-3 или 21-23 день цикла;
  Прогестерон – 21-23 день цикла, при 28-дневном цикле. Если цикл более или менее 28 дней, то за 7 дней до предполагаемой менструации.
  17-ОН-прогестерон, Тестостерон – 2-3 день;
  Дигидротестостерон, Андростендиол глюкоронид, Свободный тестостерон, Андростендион, Глобулин, связывающий половые гормоны, Антимюллеров гормон- на 2-3 день цикла.

• Пролактин, Макропролактин – на 2-3 день менструального цикла кровь сдавать утром в состоянии покоя, перед исследованием исключить пальпацию молочных желез. Макропролактин определяется, если пролактин больше 30 нг/мл.

• Антимюллеров гормон (AMH/MIS), Ингибин B
  Женщинам исследование проводят на 3-5 день менструального цикла. За 3 дня до взятия крови исключить интенсивные спортивные тренировки. Исследование не следует проводить во время любых острых заболеваний. За 1 час до взятия крови не курить.

• Паратгормон

  Кровь рекомендуется сдавать до 10 утра.

• Адреналин и норадреналин
  За 8 дней до исследования исключить лекарственные препараты: салицилаты, β-блокаторы. За 1 день до исследования необходимо воздержаться от тяжелой физической нагрузки, исключить алкоголь, кофе, чай, витамины группы В, бананы.

• Ренин, ангиотензин
  Перед исследованием исключить прием эстрогенов (за 1-2 мес.), диуретиков (за 3 недели), гипотензивных препаратов (за одну неделю). Взятие крови осуществлять в положении сидя или стоя.

• Альдостерон
  По согласованию с врачом, за 8 дней до исследования отменить гипотензивные средства, β-блокаторы, слабительные, кортикостероиды, диуретики, антидепрессанты. За 3 недели до исследования отменить антагонисты альдостерона.

• АКТГ, кортизол
  В связи с тем, что АКТГ и кортизол являются гормонами стресса, перед процедурой сдачи крови необходимо в течение 20 минут успокоиться и расслабиться. Любой стресс вызывает немотивированный выброс этих гормонов в кровь, что повлечет увеличение данного показателя.
  Уровень этих гормонов циклически изменяется в течение суток, поэтому наиболее информативны результаты исследований, проведенных утром до 9 часов.

• Инсулин, С-пептид
  Кровь сдавать строго в утренние часы.

• Гатрин 17, Гастрин-17 стимулированный, пепсиноген I, пепсиноген II, H. Pylori IgG
  Кровь на исследование необходимо сдавать строго натощак после 12-часового голодания.
  За 1 неделю до проведения исследования воздержаться от приема лекарственных средств, влияющих на желудочную секрецию: Pepcedin, Zantac, Nizax, Ranimex, Esofex, Losec, Somac, Ranixal, Ranil.
  За 1 день до проведения исследования воздержаться от приема медикаментов, нейтрализующих  соляную кислоту, секретируемую желудком: Alsucral, Balancid, Prepulsid, Metropam, Librax, Gaviscon.
  Если возникают трудности с отменой лекарств, обязательно сообщить об этом лечащему врачу.
  За 3 часа до сдачи крови воздержаться от курения.

Гемостаз

• Базовая коагулограмма (протромбиновое время, МНО, АПТВ, фибриноген)

  Взятие крови предпочтительно проводить утром натощак, после 8-14 часов ночного периода голодания Утром рекомендуется выпить 1–2 стакана обычной негазированной воды. Допустимо сдавать кровь днем через 4 часа после легкого приема пищи. Если Вы принимаете лекарства (антикоагулянты, дезагреганты), обязательно предупредите об этом лечащего врача и скажите об этом процедурной медсестре во время забора крови.

• Протеин С, Протеин S, фактор Виллебранда
  Не проводить исследование во время острых периодов заболеваний и во время приема антикоагулянтных препаратов (после отмены должно пройти не менее 30 дней). Биоматериал на исследование необходимо сдавать натощак. Между последним приёмом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8 часов. Женщинам не рекомендуется сдавать исследования на гемостаз во время менструации.

Онкомаркеры

• ПСА (общий, свободный)
  После биопсии предстательной железы и массажа простаты кровь для определения ПСА можно сдавать не ранее чем через 2 недели. Постхирургический уровень ПСА определяется не ранее чем через 6 недель после вмешательства.

• СА-125 яичники- более информативно сдавать через 2-3 дня после менструации.

Исследования крови на наличие инфекций

За 1-2 дня до исследования исключить из рациона продукты с высоким содержанием жиров. За 2 дня до сдачи крови на вирусные гепатиты исключить из рациона цитрусовые, оранжевые фрукты и овощи.
Результаты исследований на наличие инфекций зависят от периода инфицирования и состояния иммунной системы, поэтому отрицательный результат полностью не исключает инфекции. На раннем этапе заболевания происходит сероконверсия (отсутствие антител в острый период заболевания).
В сомнительных случаях целесообразно провести повторный анализ спустя 3-5 дней.
Исследование крови на наличие антител класса IgМ к возбудителям инфекций следует проводить не ранее 5-7 дня с момента заболевания, а антител классов IgG, IgA не ранее 10-14 дня. Это связано со сроками выработки антител иммунной системой и появлением их в крови в диагностическом титре.

Очень важно точно следовать указанным рекомендациям, так как только в этом случае будут получены достоверные результаты исследований.

При контроле лабораторных показателей в динамике рекомендуется проводить повторные исследования в одинаковых условиях – в одной лаборатории, сдавать кровь в одинаковое время суток и пр.

№1144, Антимюллеров гормон (АМГ, AMH, anti-Mullerian hormone)

Что такое антимюллеров гормон (АМГ, AMH, anti-Mullerian hormone)?

Антимюллеров гормон (АМГ, AMH, anti-Mullerian hormone) – это гормон, который продуцируют ткани репродуктивной (половой) системы: яички у мужчин и яичники у женщин. Количество AMГ и его функция зависят от пола и возраста пациента.

У мальчиков на очень ранних стадиях развития АМГ вырабатывается яичками и способствует развитию мужских половых органов, одновременно подавляя развитие женских половых органов. Концентрация АМГ у мальчиков остается высокой до периода полового созревания, а затем снижается.

У девочек низкая концентрация АМГ способствует развитию женских половых органов. Уровень АМГ увеличивается в период полового созревания, когда его начинают вырабатывать яичники. Затем концентрация AMH, как правило, снижается в течение репродуктивного возраста, становясь очень низкой и в конечном итоге не обнаруживаемой после наступления менопаузы.

АМГ регулирует воздействие фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ) на ежемесячный циклический процесс созревания и высвобождения яйцеклетки (овуляции). Количество АМГ отражает рост фолликулов.

Для чего определяют уровень антимюллерова гормона в крови?

Определение уровня АМГ используют у женщин для определения овариального резерва (количества полноценных яйцеклеток в яичниках) и вероятности зачатия, а также синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) – состояния, при котором в яичниках имеются множественные жидкостные полости (кисты) и слишком большое количество фолликулов, и которое связано с нарушениями менструального цикла и фертильности (способности забеременеть и выносить ребенка).

Этот тест может быть полезен для диагностики интерсексуальных расстройств, то есть когда при рождении сложно определить пол ребенка по сформировавшимся наружным половым органам.

Исследование АМГ может быть полезным в диагностике некоторых опухолевых заболеваний яичников, а также для контроля эффективности их лечения. Иногда уровень АМГ определяют у мальчиков до наступления полового созревания для оценки функции яичек.

При каких заболеваниях изменяется уровень антимюллерова гормона в крови?

Уровень АМГ может повышаться у женщин при некоторых гормонально активных опухолях яичников, при СПКЯ; у мужчин – при задержке полового развития, резистентности к андрогенам (мужским половым гормонам) и их недостаточной выработке.

Уровень АМГ снижается у женщин при снижении функции яичников (яичниковая недостаточность или физиологическое снижение функции при наступлении менопаузы), при ожирении; у мужчин – при преждевременном половом развитии в период пубертата, повышении уровня андрогенов. У младенцев-мальчиков снижение уровня АМГ может наблюдаться при отсутствии и дисфункции яичек, при мутации гена АМГ.

Почему результат анализа может быть некорректным?

На концентрацию АМГ в сыворотке крови могут влиять интенсивные физические нагрузки, употребление алкоголя накануне исследования и курение менее чем за час до взятия крови, а также прием антиандрогенных препаратов мужчинами.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Трактовка результатов определения уровня Антимюллерова гормона в сыворотке крови

Единицы измерения: нг/мл

Женщины

1. Нормогонадотропное ановуляторное бесплодие, синдром поликистозных яичников.
2. Гранулезоклеточные опухоли яичников.

Мужчины

1. Задержка полового развития (высокий или нормальный уровень).
2. Антиандрогенная терапия.
3. Дефекты синтеза андрогенов, резистентность к андрогенам.
4. Гипогонадотропный гипогонадизм.

Понижение значений:

Женщины

1. Возрастное снижение овариального резерва.
2. Ожирение.
3. Яичниковая недостаточность (в т.ч. после химиотерапии).

Мужчины

1. Мутация гена АМГ (синдром персистенции Мюллеровых протоков).
2. В период пубертата — преждевременное половое развитие.
3. Повышение уровня андрогенов.
4. Анорхизм.
5. Необструктивная азооспермия.

Подготовка к сдаче анализа крови

Как подготовиться к анализу крови: основные правила

Некоторые виды исследований крови (биохимический анализ, анализ крови на гормоны) требуют специальной подготовки. Но есть и общие правила подготовки к сдаче анализа крови. Их и рассмотрим.

1. Анализ крови необходимо сдавать утром — с 8 до 11 часов. Так как гормональные и биохимические показатели подвержены суточным колебаниям, а референсные значения – среднестатистические данные, полученные при заборе крови в утреннее время.

2. Кровь сдаётся натощак. Вечером, накануне анализа крови, нежелательно употреблять тяжёлую, жареную и жирную пищу. Между ужином и забором крови должно пройти не менее 8, но и не более 14 часов. Пить в этот промежуток времени можно только негазированную воду. Такая подготовка к анализу крови обусловлена тем, что пища, всасываясь в кишечник, оказывает не только прямое влияние на достоверность результата, но и косвенное – изменяется уровень гормонов, появляется мутность пробы из-за повышенного количества жировых частиц.

3. Не рекомендуется сдавать анализ крови, если вы принимаете лекарственные препараты, так как это может исказить результаты тестов. Обязательно сообщите врачу, направившему вас на анализ крови, что вы принимаете лекарства. Возможно, врач порекомендует отказаться от приёма препарата на некоторое время, достаточное для того, чтобы организм от него очистился (10-14 дней). Если необходимо сдать кровь для оценки эффективности пройденного лечения, то это нужно делать не ранее чем через 7-14 дней после последнего приёма лекарственного препарата.

4. При подготовке к сдаче анализа крови категорически запрещено употреблять алкоголь за день до исследования. Так как алкоголь оказывает влияние на процессы метаболизма в организме, что может отразиться на достоверности результатов анализа.

5. Не курить в течение часа до забора крови, потому что курение воздействует на секрецию биологически активных веществ.

6. Подготовка к анализу крови предполагает воздержание от сильных эмоциональных и физических нагрузок, чтобы избежать биохимических и гормональных перестроек и, как следствие, искажения результата анализа.

7. Нежелательно сдавать кровь после инструментального обследования, физиотерапевтических или других медицинских процедур. Так как они могут вызвать изменение некоторых лабораторных параметров.

8. Если необходимо несколько раз подряд сдать анализ крови, чтобы проконтролировать лабораторные показатели в динамике, то для получения истинных результатов все анализы надо сдавать в одно и то же время суток, в одной лаборатории, с одинаковой подготовкой к анализу крови.

9. Перед забором крови рекомендуется успокоиться и отдохнуть, например, посидеть в коридоре лаборатории 10-15 минут.

Как правильно сдать анализ крови на гормоны

Для получения точных результатов анализа крови на гормоны общие правила подготовки к забору крови необходимо дополнить. В зависимости от того, какой именно гормон исследуется, требуется разная подготовка к сдаче анализа крови.

1. Гормоны щитовидной железы. Необходимо прекратить приём препаратов, влияющих на работу щитовидной железы, за 2-4 недели до анализа. Если исследование проводится для того, чтобы проконтролировать эффективность лечения, то исключить приём лекарств надо только в день анализа (это обязательно надо отметить в направлении на анализ).

2. Антимюллеров гормон (AMH/MIS). Забор крови на этот гормон проводят на 3-5 день менструального цикла. За несколько дней до исследования необходимо исключить усиленные физические нагрузки. Нельзя проводить анализ во время острых заболеваний.

3. Норадреналин и адреналин. За 8 дней до забора крови необходимо прекратить приём альфа-блокаторов и сацилатов. За день до исследования исключить употребление алкоголя, чая, кофе, бананов и витаминов группы В.

4. Ангиотензин. Подготовку к анализу крови на этот гормон необходимо начинать заранее. Если назначен приём эстрогенов, то их надо исключить за 1-2 месяца до исследования. Приём диуретиков — за 3 недели, приём гипотензивных препаратов – за 1 неделю до забора крови.

5. АКТГ, кортизол – это гормоны стресса, поэтому перед исследованием надо 20 минут посидеть в спокойном и расслабленном состоянии. Забор материала на анализ проводятся до 9 часов, так как уровень этих гормонов меняется в течение суток.

6. Половые гормоны. Женщины репродуктивного возраста сдают анализы на этот вид гормонов строго по дням менструального цикла. В этом и заключается подготовка к анализу крови на половые гормоны. В направлении на анализ обязательно надо указать фазу цикла. Когда надо сдавать половые гормоны:

— ЛГ, ФСГ сдаются в 3-5 день цикла;

— 17-ОН-прогестерон, ДГА — сульфат, тестостерон — 7- 9 день цикла;

— эстрадиол – 5-7 или 21-23 день цикла;

 — прогестерон — 21-23 день цикла.

Перед анализом на гормон пролактин необходимо исключить пальпацию молочных желез.

Подготовка к биохимическому анализу крови

Подготовка к биохимическому анализу крови предполагает более жёсткие ограничения в рационе питания и режиме дня, чем изложено выше в основных правилах. Рассмотрим, как правильно подготовиться к биохимическому анализу крови, в зависимости от того, какие показатели будут исследоваться.

1. Мочевина. За 1-2 дня до забора крови необходимо отказаться от употребления почек и печени, ограничить в рационе рыбу, мясо, чай, кофе. Запрещены физические нагрузки накануне.

2. Липопротеины, холестерин. Сдавать кровь на эти показатели надо через 12-14 часов после последнего приёма пищи. Если нет необходимости определить гиполипидемический эффект терапии лекарственными препаратами, то за две недели до анализа крови надо отменить препараты, понижающие уровень липидов.

3. Глюкоза. Перед забором крови запрещено не только принимать пищу и пить напитки (кроме воды, разумеется), но даже жевать резинку и чистить зубы. Также на значение показателя глюкозы влияют мочегонные препараты, контрацептивы и другие лекарственные средства.

4. Глюкозотолерантный тест (ГТТ). Проводится при наличии предварительных результатов уровня глюкозы в крови. Для подготовки к анализу крови в течение 3-х дней надо придерживаться привычного режима питания и обычных ежедневных физических нагрузок. Содержание глюкозы в крови определяется дважды: натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой.

5. Гаптоглобин. Перед исследованием этого показателя надо исключить приём следующих лекарственных препаратов: метилдопы, дапсона, эстрогенов, сульфасалазина, андрогенов, тамоксифена, пероральных контрацептивов.

6. Альфа-2-макроглобулин. За 3 дня до забора крови надо отказаться от употребления мясной пищи.

Подготовка к исследованиям крови

Общие правила:

1. Для большинства исследований кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак (между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов, воду можно пить в обычном режиме), накануне исследования легкий ужин с ограничением приема жирной пищи. Для тестов на инфекции и экстренных исследований допустимо сдавать кровь через 4-6 часов после последнего приема пищи.
2. ВНИМАНИЕ! Специальные правила подготовки для ряда тестов: строго натощак, после 12-14 часового голодания следует сдавать кровь на гастрин-17, липидный профиль (холестерин общий, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПОНП, триглицериды, липопротеин (а), аполипо-протен А1, аполипопротеин В), глюкозотолерантный тест.
3. Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).
4. За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе, можно пить негазированную воду. Исключить физическое напряжение (бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.
5. Не следует сдавать кровь для лабораторного исследования сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.
6. При контроле лабораторных показателей в динамике рекомендуется проводить повторные исследования в одинаковых условиях – в одной лаборатории, сдавать кровь в одинаковое время суток и пр.
7. Кровь для исследований нужно сдавать до начала приема лекарственных препаратов или не ранее, чем через 10–14 дней после их отмены. Для оценки контроля эффективности лечения любыми препаратами нужно проводить исследование спустя 7–14 дней после последнего приема препарата.

Если Вы принимаете лекарства, обязательно предупредите об этом лечащего врача. 

Рекомендации по взятию крови у детей до 14 лет

Психологическая подготовка ребенка перед сдачей крови: 

1. Основное требование к маме – сохранение полного спокойствия. Дети, особенно малыши, очень остро чувствуют настроение матери и тоже начинают нервничать, если она боится предстоящей процедуры. С ребенком, который уже достиг старшего дошкольного или школьного возраста, обсудите то, что будет происходить. Не следует пугать его, особенно если он сдает кровь в первый раз. Можно также предупредить, что, вероятнее всего, у ребенка будут неприятные ощущения.
2. Позаботьтесь о том, чтобы ребенок не скучал перед взятием крови. Возьмите с собой книжку, его любимую игрушку, раскраску с фломастерами — в зависимости от возраста ребенка. Это не только займет его время, но и не позволит сконцентрироваться на страхе от предстоящей процедуры. 
3. Решите, нужно ли ваше присутствие в кабинете врача во время анализа. Безусловно, оно понадобится, если ребенок совсем маленький, но некоторым школьникам, даже из младших классов, присутствие родителей может только помешать и спровоцировать слезы или протест. Ориентируйтесь на психологические особенности ребенка.
4. Во время проведения процедуры взятия крови, маленьких детей нужно держать на руках. Если ребенок чувствует тепло и защиту своей матери, он рефлекторно успокаивается даже в незнакомой и пугающей обстановке.
5. Желательно начинать взятие крови не сразу после входа в процедурный кабинет. Нужно дать малышу пару минут на ознакомление с обстановкой и незнакомым человеком, который будет брать его за ручки.

Подготовка перед сдачей крови:

1. Помните, что для сдачи анализа крови лучше всего подходит утреннее время, нормы всех анализов разрабатывались именно под временной интервал 8-11 часов утра.
2. Сдавать кровь для анализов следует строго натощак. Между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов. С детьми этого правила придерживаться довольно сложно, но вполне возможно. Пить утром соки, чай, есть печенье — нельзя, это может значительно исказить результаты. Пить можно только воду. Перед походом в лабораторию возьмите с собой что-нибудь вкусное, чтобы сразу после выхода из процедурного кабинета была возможность поесть. 
3. Питание ребенка за 1-2 дня до анализа крови должно исключать жирную и жареную пищу, сладости. 
4. Для лучшего кровенаполнения сосудов желательно за 30 минут до забора крови дать ребенку выпить 100-200 мл воды (для детей с 1 года). 
5. После анализа подумайте, чем можно порадовать ребенка за хорошее поведение. Небольшой подарок-сюрприз поможет сгладить неприятные впечатления о больнице.

Особенности подготовки к сдаче крови детей от 1 дня до 12 месяцев: 

1. Взятие крови на анализ у грудных детей постарайтесь приурочить между кормлениями, ближе ко второму кормлению.
2. За 30 минут до процедуры ребенок должен выпить 50 мл жидкости, которую вы ему обычно даете.
3. В момент взятия крови ручки ребенка обязательно должны быть теплыми. Если вы пришли с холодной улицы или не так уж тепло в помещении, его нужно согреть. Это обязательное и очень важное условие, ведь от его выполнения зависит количество крови, которое будет получено медработником.
4. Непосредственно перед взятием крови ребенка нужно расположить так, чтобы ему было максимально комфортно. Должна пройти пара минут перед тем, как медсестра начнет брать кровь. Этого времени малышу хватит, чтобы успокоиться и немного привыкнуть к окружающему пространству. 

Общие правила применимы ко всем анализам, но для некоторых исследований требуется специальная подготовка и дополнительные ограничения. Очень важно точно следовать указанным ниже рекомендациям, так как только в этом случае будут получены достоверные результаты исследований.

Общий анализ крови

Кровь сдается в утренние часы натощак (или в дневные/вечерние часы, спустя 4-5 часов после последнего приема пищи). За 1-2 дня до исследования исключить из рациона продукты с высоким содержанием жиров.

Биохимия

• Мочевина
  За 1-2 дня до исследования необходимо соблюдать диету: отказаться от употребления богатой пуринами пищи – печени, почек, а также максимально ограничить в рационе мясо, рыбу, кофе, чай. Противопоказаны интенсивные физические нагрузки.
• Холестерин, липопротеины
  За две недели до исследования необходимо отменить препараты, понижающие уровень липидов в крови, если не ставится цель определить гиполипидемический эффект терапии этими препаратами.
• Глюкоза
  При сдаче крови на глюкозу (в дополнение к основным требованиям подготовки к анализам) нельзя чистить зубы и жевать резинку, пить чай/кофе (даже несладкий). Утренняя чашка кофе кардинально изменит показатели глюкозы. Также оказывают влияние контрацептивы, мочегонные средства и другие лекарства.
• Глюкозотолерантный тест
  Проводится только при наличии предварительных результатов определения глюкозы натощак, без нагрузки. Содержание глюкозы в плазме крови определяют натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой. 
  Необходимо в течение трех дней до исследования соблюдать обычный режим питания (с содержанием углеводов более 125-150 г в сутки) и придерживаться привычных физических нагрузок. Исследование проводится утром натощак после ночного голодания в течение 12-16 часов (в это время нельзя курить и принимать алкоголь). 
  Во время проведения исследования пациент должен спокойно лежать или сидеть, не курить, не переохлаждаться и не заниматься физической работой. 
  Не рекомендуется проводить исследование после и во время стрессовых воздействий, после операций и родов, при воспалительных процессах, алкогольном циррозе печени, гепатитах, во время менструаций, при заболеваниях ЖКТ с нарушением всасывания глюкозы. 
  Перед проведением теста необходимо исключить лечебные процедуры и прием лекарств (адреналина, глюкокортикоидов, контрацептивов, кофеина, мочегонных тиазидного ряда, психотропных средств и антидепрессантов). Отмена лекарственных препаратов производится только после предварительной консультации пациента с врачом. 
  ДЕТЯМ ДО 14 ЛЕТ глюкозотолерантный тест не выполняется. 
  БЕРЕМЕННЫМ глюкозотолерантный тест рекомендуется проводить на сроке 24-28 недель, это позволяет выявить с точностью до 98% женщин с гестационным диабетом.
• Гаптоглобин 
  Перед исследованием необходимо исключить прием препаратов: дапсона, метилдопы, сульфасалазина, эстрогенов, пероральных контрацептивов, тамоксифена, андрогенов.
• Альфа-2-макроглобулин 
  В течение трех дней перед исследованием необходимо воздержание от мясной пищи.
• ФиброТест, ФиброМакс, СтеатоСкрин
  Забор крови проводится строго натощак в утренние часы. За 1-2 дня до исследования не рекомендуется принимать аскорбиновую кислоту, необходимо также исключить лекарства и продукты, вызывающие искусственную окраску сыворотки (морковь, апельсин). 
  Для проведения исследования ФиброМакс необходимо указать свой точный вес и рост.

Гормоны

Кровь на гормональные исследования необходимо сдавать натощак в утренние часы, в период с 8 до 11 часов утра.  
При отсутствии такой возможности, на некоторые гормоны кровь можно сдавать спустя 4-5 часов после последнего приема пищи в дневные/вечерние часы (кроме тех исследований, на которые кровь необходимо сдавать строго в утренние часы). Перед сдачей  анализов необходимо проконсультироваться у врача специалиста. 
За 1-2 дня до сдачи анализов исключить из рациона продукты с высоким содержанием жиров, последний прием пищи не должен быть обильным. За 1 день до исследования необходим психоэмоциональный и физический комфорт (спокойное состояние без перегревания и переохлаждения).

• Гормоны щитовидной железы
  При первичной проверке уровня тиреоидных гормонов отменить препараты, влияющие на функцию щитовидной железы за 2-4 недели до исследования (после согласования с лечащим врачом). При контроле лечения — исключить прием препаратов в день исследования и обязательно отметить это в направительном бланке (отметить также и информацию о приеме других лекарств — аспирина, транквилизаторов, кортикостероидов, пероральных контрацептивов).
• Половые гормоны
  У женщин репродуктивного возраста на результаты гормональных исследований влияют физиологические факторы, cвязанные с фазой менструального цикла. Во время обследования на половые гормоны указать фазу менструального цикла. Гормоны репродуктивной системы необходимо сдавать строго по дням цикла:
  ЛГ, ФСГ – 2-3 день цикла;
  Эстрадиол – 2-3 или 21-23 день цикла; 
  Прогестерон – 21-23 день цикла, при 28-дневном цикле. Если цикл более или менее 28 дней, то за 7 дней до предполагаемой менструации. 
  17-ОН-прогестерон, Тестостерон – 2-3 день; 
  Дигидротестостерон, Андростендиол глюкоронид, Свободный тестостерон, Андростендион, Глобулин, связывающий половые гормоны, Антимюллеров гормон- на 2-3 день цикла.
• Пролактин, Макропролактин – на 2-3 день менструального цикла кровь сдавать утром в состоянии покоя, перед исследованием исключить пальпацию молочных желез.
• Антимюллеров гормон (AMH/MIS), Ингибин B 
  Женщинам исследование проводят на 3-5 день менструального цикла. За 3 дня до взятия крови исключить интенсивные спортивные тренировки. Исследование не следует проводить во время любых острых заболеваний. За 1 час до взятия крови не курить.
• Адреналин и норадреналин
  За 8 дней до исследования исключить лекарственные препараты: салицилаты, β-блокаторы. За 1 день до исследования необходимо воздержаться от тяжелой физической нагрузки, исключить алкоголь, кофе, чай, витамины группы В, бананы.
• Ренин, ангиотензин
  Перед исследованием исключить прием эстрогенов (за 1-2 мес.), диуретиков (за 3 недели), гипотензивных препаратов (за одну неделю). Взятие крови осуществлять в положении сидя или стоя.
• Альдостерон 
  По согласованию с врачом, за 8 дней до исследования отменить гипотензивные средства, β-блокаторы, слабительные, кортикостероиды, диуретики, антидепрессанты. За 3 недели до исследования отменить антагонисты альдостерона.
• АКТГ, кортизол
  В связи с тем, что АКТГ и кортизол являются гормонами стресса, перед процедурой сдачи крови необходимо в течение 20 минут успокоиться и расслабиться. Любой стресс вызывает немотивированный выброс этих гормонов в кровь, что повлечет увеличение данного показателя. Уровень этих гормонов циклически изменяется в течение суток, поэтому наиболее информативны результаты исследований, проведенных утром до 9 часов.
• Инсулин, С-пептид 
  Кровь сдавать строго в утренние часы.
• Гатрин 17, Гастрин-17 стимулированный, пепсиноген I, пепсиноген II, H. Pylori IgG
  Кровь на исследование необходимо сдавать строго натощак после 12-часового голодания. 
  За 1 неделю до проведения исследования воздержаться от приема лекарственных средств, влияющих на желудочную секрецию: Pepcedin, Zantac, Nizax, Ranimex, Esofex, Losec, Somac, Ranixal, Ranil. 
  За 1 день до проведения исследования воздержаться от приема медикаментов, нейтрализующих  соляную кислоту, секретируемую желудком: Alsucral, Balancid, Prepulsid, Metropam, Librax, Gaviscon. 
  Если возникают трудности с отменой лекарств, обязательно сообщить об этом лечащему врачу. 
  За 3 часа до сдачи крови воздержаться от курения.

Гемостаз

• Протеин С, Протеин S, фактор Виллебранда
  Не проводить исследование во время острых периодов заболеваний и во время приема антикоагулянтных препаратов (после отмены должно пройти не менее 30 дней). Биоматериал на исследование необходимо сдавать натощак. Между последним приёмом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8 часов. Женщинам не рекомендуется сдавать исследования на гемостаз во время менструации.

Онкомаркеры

• ПСА (общий, свободный)
  После биопсии предстательной железы и массажа простаты кровь для определения ПСА можно сдавать не ранее чем через 2 недели. Постхирургический уровень ПСА определяется не ранее чем через 6 недель после вмешательства
• СА-125 яичники- более информативно сдавать через 2-3 дня после менструации

Исследования крови на наличие инфекций

За 1-2 дня до исследования исключить из рациона продукты с высоким содержанием жиров. За 2 дня до сдачи крови на вирусные гепатиты исключить из рациона цитрусовые, оранжевые фрукты и овощи. 
Результаты исследований на наличие инфекций зависят от периода инфицирования и состояния иммунной системы, поэтому отрицательный результат полностью не исключает инфекции. На раннем этапе заболевания происходит сероконверсия (отсутствие антител в острый период заболевания). 
В сомнительных случаях целесообразно провести повторный анализ спустя 3-5 дней. 
Исследование крови на наличие антител класса IgМ к возбудителям инфекций следует проводить не ранее 5-7 дня с момента заболевания, а антител классов IgG, IgA не ранее 10-14 дня. Это связано со сроками выработки антител иммунной системой и появлением их в крови в диагностическом титре.

Антимюллерова гормона и яичниковый резерв: обновленная информация об оценке функции яичников | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Аннотация

Контекст

Антимюллеров гормон (АМГ) вырабатывается гранулезными клетками небольших растущих фолликулов яичника. Уровни АМГ в сыворотке сильно коррелируют с количеством растущих фолликулов, поэтому АМГ привлекает все большее внимание как маркер резерва яичников. В этом обзоре обобщены недавние результаты и ограничения в применении сывороточного АМГ для оценки резерва яичников.

Получение доказательств

Был проведен поиск в PubMed с целью найти недавнюю литературу по измерениям и использованию сывороточного АМГ в качестве маркера овариального резерва.

Evidence Synthesis

Уровни AMH в сыворотке измеряются для оценки «функционального резерва яичников», термина, который предпочтительнее «резерва яичников», поскольку уровни AMH отражают пул растущих фолликулов, которые потенциально могут овулировать. Уровни АМГ в сыворотке используются в индивидуальных протоколах дозирования фолликулостимулирующего гормона и могут прогнозировать риск плохого ответа или синдрома гиперстимуляции яичников, но имеет ограниченное значение для прогнозирования продолжающейся беременности.Уровни АМГ в сыворотке крови изучаются для прогнозирования естественного возраста менопаузы или возраста, связанного с заболеванием. Исследования показывают, что темпы снижения АМГ в зависимости от возраста у женщин различаются. Обобщенная реализация измерения АМГ в сыворотке также привела к увеличению количества диагностических тестов, в том числе автоматизированных. Однако прямое сравнение результатов остается проблематичным.

Заключение

Сывороточный АМГ остается предпочтительным маркером резерва яичников. Однако отсутствие международного стандарта для сравнения AMH ограничивает между анализами AMH.Кроме того, мало что известно об эндогенных и экзогенных факторах, влияющих на уровни АМГ в сыворотке, что ограничивает правильную интерпретацию значений АМГ в клинических условиях.

Введение

Антимюллеров гормон (АМГ) является членом семейства трансформирующих факторов роста бета, получившего свое название от его роли в дифференцировке по мужскому полу, вызывая регрессию мюллерова протоков. На сегодняшний день АМГ наиболее известен как сывороточный маркер функции яичников с оценкой уровней АМГ на обоих концах спектра, то есть яичникового резерва и синдрома поликистозных яичников.В яичнике АМГ экспрессируется клетками гранулезы растущих фолликулов от первичной до малой антральной стадии. После фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) -зависимого отбора экспрессия АМГ исчезает, хотя некоторая экспрессия остается в кумулюсных клетках преовуляторных фолликулов. Кроме того, в атретических фолликулах и желтых телах экспрессия АМГ теряется. Это окно выражения в значительной степени сохраняется среди видов и в яичниках взрослого человека. Повышенные уровни экспрессии AMH обнаруживаются в фолликулах размером до 8 мм, а экспрессия отсутствует в фолликулах размером более 8 мм.Этот паттерн экспрессии положительно согласуется с концентрациями АМГ в фолликулярной жидкости, показывая самые высокие уровни в фолликулах размером до 8 мм с последующим резким падением (рис. 1А) (1).

Рисунок 1.

Экспрессия и концентрация антимюллерова гормона в зависимости от фолликулогенеза и овариального резерва. ( A ) Экспрессия антимюллерова гормона (AMH) увеличивается от вторичной стадии и далее до стадии малого антрального фолликула. В преовуляторных фолликулах АМГ экспрессируется только в гранулезных клетках кумулюса, окружающих ооцит (темно-розовый слой).( B ) С возрастом функциональный резерв яичников уменьшается в результате истощения пула примордиальных фолликулов. Это приводит к уменьшению количества мелких антральных фолликулов и, как следствие, к снижению уровня АМГ в сыворотке, достигая неопределяемого уровня в период менопаузы. Рисунок, созданный с помощью Biorender.

Рисунок 1.

Экспрессия и концентрация антимюллерова гормона в зависимости от фолликулогенеза и овариального резерва. ( A ) Экспрессия антимюллерова гормона (AMH) увеличивается от вторичной стадии и далее до стадии малого антрального фолликула.В преовуляторных фолликулах АМГ экспрессируется только в гранулезных клетках кумулюса, окружающих ооцит (темно-розовый слой). ( B ) С возрастом функциональный резерв яичников уменьшается в результате истощения пула примордиальных фолликулов. Это приводит к уменьшению количества мелких антральных фолликулов и, как следствие, к снижению уровня АМГ в сыворотке, достигая неопределяемого уровня в период менопаузы. Рисунок, созданный с помощью Biorender.

Поскольку АМГ экспрессируется растущими фолликулами до ФСГ-зависимого отбора и, как было показано, обнаруживается в кровотоке, сывороточный АМГ приобрел импульс в качестве маркера функции яичников, в частности, при оценке количественного аспекта яичников. резерв, которому и посвящен данный обзор.По определению, яичниковый резерв состоит из качества и количества примордиальных фолликулов, которые с возрастом уменьшаются (2). Количество растущих фолликулов, взятых из пула примордиальных фолликулов, отражает количество примордиальных фолликулов. Поскольку не существует маркера сыворотки, который мог бы напрямую измерить количество примордиальных фолликулов, маркер, отражающий количество растущих фолликулов, в настоящее время является лучшим показателем количественного аспекта резерва яичников. Первоначальные исследования, проведенные почти два десятилетия назад, показали, что уровни АМГ в сыворотке действительно сильно коррелируют с количеством растущих фолликулов и оба снижаются с возрастом (3).На основании этих первоначальных исследований сывороточный AMH был быстро выдвинут в качестве косвенного маркера яичникового резерва, несмотря на ограниченные знания о факторах, регулирующих экспрессию AMH в яичниках, и отсутствие стандартизированных анализов AMH.

Поскольку сывороточный АМГ является лишь косвенным маркером, это привело к путанице или даже неправильному толкованию термина овариальный резерв. Чтобы провести четкое различие между пулом покоящихся примордиальных фолликулов и пулом растущих фолликулов, был предложен термин функциональный резерв яичников (FOR) (4).FOR представляет собой пул фолликулов диаметром от 2 до 5 мм, из которых 1 фолликул должен быть выделен ФСГ и овулировать (4, 5). Этот пул растущих фолликулов известен как фолликулы, продуцирующие AMH, и, таким образом, уровни AMH в сыворотке напрямую отражают FOR (рис. 1B). Поэтому при клиническом применении сывороточного АМГ для оценки овариального резерва более точным является использование термина «ЗА». Важность различения овариального резерва и FOR при интерпретации уровней AMH иллюстрируется исследованиями на мышах и немногочисленными исследованиями на людях, в которых определялось количество примордиальных фолликулов.У мышей уровни АМГ оставались постоянными в более молодом возрасте, несмотря на уменьшение количества примордиальных фолликулов. Только в более старшем возрасте уровни АМГ отражали количество примордиальных фолликулов, в то время как во всех возрастах уровни АМГ в сыворотке коррелировали с количеством растущих фолликулов (6). Подобные результаты наблюдались в исследованиях на людях, в которых плотность первичных и первичных фолликулов определялась непосредственно в яичниках, удаленных по доброкачественным гинекологическим показаниям или перед гонадотоксической терапией. У более молодых женщин уровни АМГ не коррелировали, тогда как у женщин позднего репродуктивного возраста значимая корреляция наблюдалась с плотностью примордиальных фолликулов (7-10).Эти исследования показывают, что в любом возрасте уровни АМГ в сыворотке отражают ФОР, и только в более старшем репродуктивном возрасте уровни АМГ могут также отражать резерв яичников. Поэтому в этом обзоре мы будем использовать термин FOR, чтобы обсудить недавние открытия и ограничения в использовании сывороточного АМГ для прогнозирования возраста менопаузы у здоровых женщин и при болезненных состояниях.

Уровни АМГ в сыворотке у населения в целом

Уровни АМГ в сыворотке у взрослых женщин отрицательно коррелируют с возрастом.Однако исследования, направленные на получение нормативных данных для AMH, также показали, что эта корреляция зависит от анализируемой возрастной категории. С момента рождения уровень АМГ повышался до плато примерно в возрасте 25 лет (11, 12). До возраста примерно 16 лет уровни АМГ явно положительно коррелировали с возрастом. Эта положительная корреляция может отражать повышенную скорость набора примордиальных фолликулов, наблюдаемую от рождения до примерно 14 лет (13). Начиная с 25 лет, уровни АМГ начинают снижаться до неопределяемых уровней в период менопаузы, и только с этого возраста может наблюдаться отрицательная корреляция между уровнями АМГ и возрастом (11, 12).Эта закономерность в зависимости от возраста, по-видимому, одинакова для разных этнических групп (14–16). Однако исследования показывают, что в любом возрасте уровни АМГ в сыворотке значительно различаются (14, 17, 18). Таким образом, аналогично тому, что наблюдалось при подсчете антральных фолликулов (AFC), существуют большие индивидуальные различия в уровнях AMH (19, 20). Этническая принадлежность может способствовать этому изменению и должна приниматься во внимание при интерпретации ценностей AMH. Хотя пиковые уровни АМГ в возрасте 25 лет были выше у китайских женщин по сравнению с европейскими женщинами, возрастное снижение у китайских женщин было более значительным, что привело к снижению уровней АМГ на 28% и 80% в возрасте 30 и 45 лет соответственно (21).Кроме того, у афроамериканских женщин уровень АМГ в сыворотке был ниже, чем у белых женщин, но с более медленным снижением в зависимости от возраста (22, 23).

Уровни АМГ в сыворотке обычно измеряются во время ранней фолликулярной фазы, как и другие гормональные маркеры функции яичников, такие как ФСГ, эстрадиол и ингибин В. Однако возник вопрос, можно ли объяснить вариации уровней АМГ в сыворотке различия во время менструального цикла. В то время как первоначальные исследования предполагали, что уровни АМГ относительно стабильны во время менструального цикла (24), более поздние исследования показывают, что уровни АМГ значительно варьируются внутри цикла до 20.7% (25-27). Хотя небольшое количество людей, проанализированных в этих исследованиях, является ограничением, четкой картины менструального цикла, очевидной для ФСГ или эстрадиола, не было. Скорее, изменение уровня АМГ отражает изменение АФК во время менструального цикла, согласно исследованию Overbeek и соавторов, у женщин, регулярно курсирующих на велосипеде (28). В этом исследовании также было показано, что у женщин с более высокими базальными уровнями АМГ, в основном более молодых женщин, были относительно более высокие уровни АМГ в течение менструального цикла (28).Кроме того, исследования показали, что межцикловые вариации AMH могут составлять от 28% до 163%, в зависимости от используемого анализа AMH (27, 29). Это внутриличностное изменение предполагает, что одно измерение AMH может привести к неточной оценке FOR, что может иметь клинические последствия, когда значение AMH используется в индивидуальном протоколе стимуляции яичников.

Измерение сывороточного AMH

AMH продуцируется как гомодимер с дисульфидной связью (proAMH) массой 140 кДа, состоящий из ковалентно связанных мономеров, каждая из которых состоит из 560 аминокислот (а.о.) (30).Пропротеин AMH требует расщепления в его одноосновном сайте расщепления на aa451 для образования димера N-концевой прорегиона 110 кДа (AMH _N ) и димера C-концевой зрелой области 25 кДа (AMH _C ), которые вместе образуют стабильный нековалентно связанный комплекс (AMH _{N, C} ) (31-33). Исследования in vitro с использованием семенников и клеточных линий плодов крысы предполагают, что протеолитическое расщепление АМГ происходит после секреции и необходимо для того, чтобы он стал биологически активным (32). Дополнительный сайт расщепления на aa229, влияние которого на функцию AMH еще предстоит определить, генерирует потенциально 3 дополнительные изоформы AMH, а именно более короткий N-концевой пептид (AMH _{N, 229} ), среднюю область (AMH _M ) и область средней зрелости (AMH _{M, C} ) (рис.2А).

Рисунок 2.

Возможные изоформы антимюллерова гормона (АМГ) и характеристики анализа на АМГ. ( A ) Иллюстрация возможных изоформ AMH, присутствующих в кровотоке. Черные пунктирные линии представляют сайты расщепления по аминокислотам 229 и 451 соответственно. N-концевой прорегион показан зеленым, а С-концевой зрелый регион показан красным. ( B ) Отображает характеристики различных анализов AMH. Захватывающее антитело показано фиолетовым цветом, а детекторное антитело показано оранжевым.Тип анализа, предел обнаружения и диапазон измерения различных анализов AMH показаны в таблице ниже. Рисунок, созданный с помощью Biorender .

Рисунок 2.

Возможные изоформы антимюллерова гормона (АМГ) и характеристики анализа на АМГ. ( A ) Иллюстрация возможных изоформ AMH, присутствующих в кровотоке. Черные пунктирные линии представляют сайты расщепления по аминокислотам 229 и 451 соответственно. N-концевой прорегион показан зеленым, а С-концевой зрелый регион показан красным.( B ) Отображает характеристики различных анализов AMH. Захватывающее антитело показано фиолетовым цветом, а детекторное антитело показано оранжевым. Тип анализа, предел обнаружения и диапазон измерения различных анализов AMH показаны в таблице ниже. Рисунок, созданный с помощью Biorender .

Клиническая важность измерения AMH привела к разработке нескольких тестов AMH. Часто используемые в настоящее время ручные анализы включают модифицированный анализ Gen II (Beckman Coulter) и сверхчувствительный иммуноферментный анализ AMH (ELISA) и анализ picoAMH (оба Ansh Labs), в которых используются антитела, отличные от анализа AMH Gen II (рис. .2Б). ELISA picoAMH имеет улучшенную чувствительность в нижнем диапазоне, что приводит к пределу обнаружения 1,3 пг / мл по сравнению с 0,08 нг / мл для анализа Gen II (рис. 2B). Эта разница в чувствительности может иметь клиническое значение при оценке сывороточного уровня АМГ, особенно в случаях, когда подозревается низкий овариальный резерв. Кроме того, в настоящее время доступны два автоматизированных анализа AMH: Access AMH (Beckman Coulter) и Elecsys AMH (Roche). В этих автоматизированных анализах используется та же пара антител, что и в анализе Gen II (рис.2Б). Тем не менее, прямое сравнение значений AMH, полученных с помощью этих анализов, все еще проблематично. Различия в значениях можно объяснить использованием разных пар антител (для ручных анализов), что может привести к обнаружению различных изоформ АМГ. Также могут иметь значение нестабильность образца или матричный эффект, который влияет на межлабораторную воспроизводимость. Разработка автоматизированных анализов повысила точность, воспроизводимость и скорость измерений и, следовательно, превосходит ручные анализы.

В нескольких исследованиях сравнивались ручные и автоматизированные анализы и представлены уравнения регрессии, позволяющие сравнить уровни АМГ в сыворотке, измеренные с помощью различных анализов (34–38). Однако, как показано в таблице 1, в зависимости от исследования и уровня AMH степень и направление конверсии значительно меняются. Например, уровень АМГ в 1 нг / мл показал отклонение от –12,8% до –25,2% при сравнении автоматического анализа Elecsys с ИФА Gen II в различных исследованиях.Однако уровень АМГ 5 нг / мл дает разброс от –24% до + 45% (34–36). Аналогичные результаты были получены при сравнении ИФА Gen II с автоматическим анализом Access (36-38). Корреляция варьировала от –9% до + 34% и от –19,4% до + 7% для 1 нг / мл и 5 нг / мл АМГ, соответственно. Хотя влияние этой вариации на абсолютные значения АМГ может показаться не таким большим, эти изменения повлияют на пороговые значения АМГ и последующее принятие клинических решений при лечении бесплодия.

Сравнение уравнений регрессии между анализами антимюллерова гормона

Уравнения сравнения между анализами на антимюллеровы гормоны

Эти различия между анализами в зависимости от уровней АМГ остаются загадочными и вносят вклад в противоречивые результаты в клинических исследованиях по оценке АМГ. Отсутствие международного стандарта AMH, даже через 20 лет после разработки первого анализа AMH ELISA, является одной из основных проблем, препятствующих сравнению результатов анализа AMH.Отсутствие единообразно откалиброванных анализов ограничивает разработку стандартизированных пороговых значений АМГ, необходимых для повышения безопасности пациентов и предотвращения неверной интерпретации клиницистами, не знающими об этой вариабельности между анализами.

Различия можно частично объяснить большим разбросом характеристик населения. Некоторые исследования включали женщин, проходящих лечение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), в то время как другие включали женщин, подвергшихся лапароскопической стерилизации или образцы с неясным клиническим статусом, связанным с фертильностью.Кроме того, размер выборки был относительно невелик (от 23 женщин до 142 женщин), а возрастной диапазон был весьма различным (23-56 лет). Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы обеспечить надлежащее сравнение различных анализов с использованием более крупных, четко определенных когорт, стратифицированных по возрасту.

Кроме того, при разработке международного стандарта AMH важно раскрыть существование и клиническую значимость различных изоформ AMH. Современные анализы обнаруживают проАМГ и АМГ _{N, C} .Однако мало что известно о присутствии и концентрации других изоформ AMH в кровотоке. Хотя фрагмент AMH _C является биологически активной формой AMH, Панкхерст и др. Предполагают, что он не обнаруживается в кровотоке (39). Это может указывать на то, что AMH _C образуется только после связывания рецептором изоформы AMH _{N, C} , как показано in vitro (40). В недавнем исследовании Wissing et al (41) было показано, что количество нерасщепленного АМГ (проАМГ) у нормовулирующих женщин составляет всего 3% от общего числа промозирующих изоформ (проАМГ и АМГ _{N, C} ).Этот результат был получен с помощью ELISA Ansh Labs, в которых либо используется другая пара антител, либо обработка образца для различения разных изоформ (41). Это предполагает, что большая часть сывороточных уровней АМГ представляет собой расщепленный АМГ. Однако результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку матричные эффекты могут изменить конформацию изоформы, ограничивая прямое сравнение значений.

В настоящее время неизвестно, различается ли обработка AMH с возрастом, клиническим состоянием или даже среди женщин.Таким образом, остается определить, улучшило ли измерение различных изоформ AMH или их соотношения клиническую значимость по сравнению с общим AMH, как оценивается с помощью текущих анализов.

Факторы, влияющие на сывороточный АМГ

Для правильной интерпретации уровней АМГ в сыворотке критически важно знать факторы, влияющие на уровни АМГ. Большинство женщин репродуктивного возраста используют гормональные противозачаточные средства (ГК), однако данные о влиянии ГК на уровень АМГ в сыворотке противоречивы.В систематическом обзоре, проведенном Amer et al. (42) по результатам 15 исследований, был сделан вывод о том, что уровни АМГ в сыворотке крови у нормовулятивных женщин снижались при использовании ГК в течение как минимум года, и в большинстве исследований этот эффект был обратимым после прекращения использования ГК. . Однако степень снижения варьировала от 14% до 55%, что можно объяснить различиями в типе использования HC, продолжительности использования, времени измерения AMH во время менструального цикла и используемых анализах AMH. Действительно, Landersoe et al (43) показали в ретроспективном исследовании, что уровни АМГ в сыворотке были на 30-40% ниже у женщин, использующих оральные контрацептивы или таблетки, содержащие только прогестерон, в то время как у женщин, использующих внутриматочную спираль, только снижение на 17%. % наблюдалось.Кроме того, в обоих исследованиях сообщалось о снижении AFC (42, 43), что убедительно свидетельствует о том, что изменение уровней AMH в сыворотке, вызванное использованием HC, является результатом изменения динамики фолликулов, а не прямого воздействия на регуляцию гена AMH. Однако нельзя исключать прямое влияние измененной среды гонадотропинов и половых стероидов на экспрессию АМГ.

Несколько исследований выявили, что индекс массы тела (ИМТ) отрицательно влияет на уровень АМГ. В исследовании, проведенном Мослехи и др. (44) с повторным анализом 26 исследований, пациенты были разделены на фертильную группу без синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), группу бесплодия без СПКЯ и группу СПКЯ.Авторы обнаружили отрицательную корреляцию между ИМТ и АМГ во всех группах со статистикой Z Фишера –0,15 (95% доверительный интервал [ДИ] от –0,20 до –0,11) в общей популяции. Однако ИМТ не коррелировал с AFC, что позволяет предположить, что ИМТ может напрямую влиять на уровни AMH, а не FOR. Хотя точный механизм еще предстоит выяснить, предполагается, что лептин играет определенную роль. Merhi et al (45) продемонстрировали на культивируемых клетках гранулезы человека, выделенных как из маленьких фолликулов (SF; <14 мм), так и из крупных фолликулов (LF; ≥14 мм), что обработка рекомбинантным лептином значительно подавляла рибонуклеиновые мессенджеры AMH и рецептора AMH II. кислотные (мРНК) уровни.Обработка ингибитором JAK2 / STAT3 предотвращала индуцированное лептином подавление экспрессии мРНК AMH, что свидетельствует о прямом участии сигнального пути лептина. Напротив, более недавнее исследование продемонстрировало, что ингибирование передачи сигналов лептина посредством трансфекции культивируемых клеток гранулезы человека малой интерферирующей РНК лептина (сиЛептин) значительно снижает секрецию АМГ (46). Вероятно, что лептин по-разному влияет на экспрессию и секрецию АМГ. Тем не менее точный механизм еще предстоит выяснить.

Было обнаружено, что витамин D (VitD) влияет на уровень АМГ. Уровни VitD демонстрируют сезонные колебания с более высокими уровнями летом по сравнению с зимой. Деннис и др. (47) продемонстрировали, что уровни АМГ у женщин репродуктивного возраста также демонстрируют сезонные колебания, при этом уровни зимой на 18% ниже, чем летом. В последующем исследовании здоровые нормоовуляторные женщины были рандомизированы для получения однократной пероральной дозы 1,25-дигидроксивитамина D (VD3), активного метаболита VitD или плацебо (48).В течение 24 часов после лечения VD3 уровни АМГ в сыворотке резко выросли до 15,8 ± 1,1 нмоль / л по сравнению с 1,2 ± 0,7 нмоль / л у контрольных участников. Однако остается вопрос, увеличивает ли VD3 концентрацию АМГ в сыворотке напрямую через регуляцию экспрессии АМГ или косвенно через изменение количества клеток гранулезы. Чтобы ответить на этот вопрос, Xu et al (49) исследовали влияние лечения VD3 на развитие фолликулов и концентрацию AMH у макак путем культивирования растущих фолликулов в присутствии VD3.Анализ показал, что VD3 увеличивал выживаемость преантральных фолликулов, а уровни AMH были значительно выше по сравнению с контролем (49). В течение первых 2 недель культивирования лечение VD3 не влияло на развитие фолликулов или гормональную среду. Однако в течение 3–5 недель воздействие VD3 увеличивало выживаемость антрального фолликула и концентрацию АМГ, в то время как уровни мРНК АМГ и рецептора АМГ II оставались неизменными (50). Эти данные свидетельствуют о том, что VD3 предотвращает апоптоз гранулезных клеток, а не напрямую регулирует экспрессию AMH, как также предположили Merhi et al (51).В их исследовании лечение VitD не влияло на экспрессию мРНК AMH, а скорее подавляло индуцированную AMH передачу сигналов. Это может привести к ускоренному созреванию фолликулов, что объясняет наблюдаемую отрицательную корреляцию между уровнями VitD в фолликулярной жидкости и экспрессией мРНК AMH (51). Однако нельзя исключить прямое влияние на экспрессию AMH, поскольку ответный элемент VDR был картирован с промотором AMH (52).

Эти исследования показывают, что при консультировании женщин по поводу их FOR на основе уровней AMH важно понимание факторов, которые влияют на экспрессию AMH, а также на динамику фолликулов.Остается определить, приводят ли изменения в экспрессии АМГ к изменениям количества примордиальных фолликулов, то есть резерва яичников, и имеют ли такие изменения то же направление. Это подчеркивает использование FOR сверх овариального резерва по отношению к оценке AMH.

Использование уровней АМГ в сыворотке для прогнозирования возраста менопаузы

В западном мире возраст, в котором женщина решает родить первого ребенка, увеличился, а значит, и риск возрастного непроизвольного бесплодия (53).Учитывая сильную корреляцию между возрастным снижением количества примордиальных фолликулов, количеством растущих фолликулов и уровнями АМГ в сыворотке, в нескольких исследованиях было изучено, может ли АМГ в сыворотке помочь в прогнозировании возраста менопаузы. Метаанализ, проведенный Depmann et al (54), в котором повторно анализировались уровни AMH из 6 исследований, пришел к выводу, что сывороточный AMH может предсказать время наступления менопаузы. Однако по сравнению с возрастом женщины добавленная стоимость сывороточного АМГ была ограничена, так как статистика C увеличилась только с 84% до 86%.Кроме того, оказалось, что сывороточный АМГ имеет ограниченную точность на индивидуальном уровне. Сообщалось о противоречивых результатах в прогнозировании наступления менопаузы у женщин позднего репродуктивного возраста. В недавнем популяционном исследовании, в котором большинство женщин страдали избыточным весом или ожирением, было показано, что женщины в возрасте от 45 до 49 лет с неопределяемым уровнем АМГ имели 60% вероятность наступления менопаузы в течение 5 лет (55). Кроме того, AMH действительно улучшил прогноз наступления менопаузы по сравнению с одним только возрастом (C-статистика 91% против 83%) (55).Недавнее мультиэтническое исследование, в которое вошли 1537 женщин в пре- или ранней перименопаузе на исходном уровне и с последующим наблюдением до 12 месяцев аменореи (исследование SWAN), проанализировало прогноз заключительного менструального цикла (FMP) по уровням АМГ. Хотя АМГ последовательно оценивался в небольшой подгруппе этой когорты, несколько выборок отдельных женщин независимо использовались в статистических моделях для прогнозирования FMP. В сочетании с возрастом и ИМТ AMH имел лучшую прогностическую ценность для FMP, чем FSH. У женщин моложе 48 лет значение АМГ <10 пг / мл имело 51% положительную прогностическую ценность для прогнозирования достижения FMP в течение 12 месяцев, которая увеличивалась до 78% при достижении FMP в течение 36 месяцев.У женщин в возрасте ≥51 года эти значения составили 79% и 97% соответственно. Важно отметить, что продление прогноза FMP с 12 месяцев до 36 месяцев значительно снизило чувствительность AMH. Напротив, у женщин в возрасте <45 лет АМГ <10 пг / мл имел низкую чувствительность и низкую положительную прогностическую ценность при прогнозировании FMP (56). Таким образом, объединение этих двух последних исследований позволяет предположить, что у женщин позднего репродуктивного возраста оценка АМГ может помочь в прогнозировании возраста менопаузы. Однако можно утверждать, что прогнозирование возраста менопаузы в более молодом возрасте клинически более актуально для отдельной женщины, как и прогнозирование ранней менопаузы, то есть менопаузы в возрасте до 45 лет.

В рассмотренном выше метаанализе Depmann et al (54) по сравнению с одним только возрастом AMH увеличил статистику C с 52% до 80% при прогнозировании ранней менопаузы. В недавнем проспективном исследовании с вложенным дизайном случай-контроль, содержащим 327 случаев, было подтверждено использование сывороточного АМГ для прогнозирования ранней менопаузы. Снижение АМГ на 0,10 нг / мл увеличивало риск ранней менопаузы на 14% (95% ДИ, 1,10–1,18). По сравнению с уровнем АМГ 2,0 нг / мл отношение шансов (ОШ) для ранней менопаузы составляло 23 для женщин с уровнем АМГ 0.5 нг / мл (57).

Большинство моделей прогнозирования основаны на одном измерении АМГ и предполагают сопоставимую картину снижения у каждой женщины. Недавние исследования, анализирующие продольные измерения AMH, показывают, что AMH может не следовать равномерной траектории снижения. Анализ популяционного когортного исследования Doetinchem с данными, доступными из 5 посещений в течение 20-летнего периода наблюдения, показал возрастное снижение уровня АМГ, которое значительно варьировалось для отдельных женщин. Кроме того, было показано, что скорость снижения меняется с возрастом, ускоряясь после 40 лет (58).Следовательно, было высказано предположение, что использование индивидуальных моделей снижения АМГ может улучшить прогноз возраста менопаузы. Однако повторный анализ данных 2432 женщин из когортного исследования Doetichem показал, что скорость снижения AMH сама по себе или в сочетании с возрастным AMH не имеет дополнительной ценности (59). Напротив, иранское исследование, в котором анализировались продольные данные 959 женщин за период наблюдения в течение 14 лет, из которых 55% достигли менопаузы, действительно показало, что серийные измерения АМГ улучшили прогноз возраста менопаузы, поскольку добавление скорости снижения АМГ к модель увеличила статистику C до 78% по сравнению с 70% для одного только AMH (60).В меньшей подгруппе этой когорты (n = 266) с более коротким периодом наблюдения (в среднем 6,5 лет с 3-летними интервалами) авторы ранее подтвердили, что скорость снижения АМГ была специфической для каждой женщины (61). Важно отметить, что авторы также показали, что скорость снижения зависит от возраста, что поднимает вопрос о том, в каком возрастном интервале и как часто следует измерять АМГ, чтобы точно предсказать возраст менопаузы.

Хотя исследование Ramezani Tehrani et al (60) специально не анализировало прогнозирование ранней менопаузы, авторы показали, что прогностическая добавленная стоимость скорости снижения АМГ была последовательной при анализе женщин моложе или старше 40 лет.Основываясь на их модели, женщины со значением АМГ 0,1 нг / мл в возрасте 30 лет имеют прогнозируемый средний возраст менопаузы 43,18 (37,56-46,33) года с пятым процентилем снижения АМГ и 95 процентилем. , это прогнозируется на уровне 33,63 (29,25-36,08) года (60). Подобно возрасту менопаузы, в статистических моделях de Kat et al (59) скорость снижения АМГ не улучшала прогноз ранней менопаузы. Фактически, у женщин моложе 30 лет уровни АМГ могут фактически недооценивать риск ранней менопаузы (59).Хотя этот результат, кажется, противоречит исследованиям, обсуждавшимся выше, при подтверждении он может иметь клинические последствия, поскольку, в частности, женщины этой возрастной категории могут решать, откладывать ли деторождение или нет.

На основании текущих исследований прогностическая ценность сывороточного АМГ для возраста менопаузы остается спорной. В большинстве этих исследований анализировались разные возрастные диапазоны, продолжительность наблюдения и анализы AMH, что затрудняло прямое сравнение исследований. Также остается неясным, могут ли текущие результаты, полученные у женщин, регулярно ездящих на велосипеде, быть перенесены на бесплодных женщин, у которых может быть нарушен яичниковый резерв.Потенциальное влияние этнической принадлежности на темпы снижения АМГ также подробно не анализировалось. Таким образом, требуются валидационные исследования, включающие дополнительные переменные, для определения конкретных пороговых значений АМГ для прогнозирования возраста наступления менопаузы.

Использование уровней АМГ для прогнозирования ответа на контролируемую стимуляцию яичников

Предыдущие исследования также показали, что уровни AMH могут помочь в прогнозировании ответа яичников на протоколы контролируемой гиперстимуляции яичников (COH).Низкие уровни АМГ коррелируют с низким ответом, определяемым как извлечение менее 5 ооцитов или отмена цикла. В настоящее время широко используются 2 различных подхода к стимуляции яичников: агонист гонадотропин-рилизинг-гормона или антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с рекомбинантным или мочевым ФСГ (62). Чтобы улучшить реакцию на COH, используются алгоритмы для расчета индивидуальной дозировки ФСГ. Недавно измерение АМГ в сыворотке было добавлено к списку факторов, который включает возраст, ИМТ, продолжительность субфертильности, базальный уровень ФСГ и АФК.Алгоритмы, которые включают измерение ФСГ, АФК и АМГ, называются тестами резерва яичников (ОРТ).

Точный и надежный расчет индивидуальной дозировки важен, поскольку как недостаточная, так и чрезмерная стимуляция могут привести к отмене цикла. Кроме того, чрезмерная реакция может привести к развитию синдрома гиперстимуляции яичников, потенциально опасного для жизни состояния. Однако неясно, улучшает ли использование этих клинических характеристик прогнозирование ответа яичников и клинических исходов.Broer et al. Выполнили 2 метаанализа, чтобы изучить дополнительную ценность ОРТ для характеристик пациентов, таких как возраст, ИМТ и продолжительность субфертильности (63, 64). Из этих 6 измеренных характеристик пациентов AMH и AFC имели самую высокую точность в прогнозировании чрезмерного ответа яичников, определяемого как выход более 15 ооцитов, и при прогнозировании плохого ответа яичников. Регрессионный анализ характеристик работы приемника для прогнозирования чрезмерного отклика показал, что площадь под кривой (AUC) равна 0.81 (95% ДИ, 0,76–0,87) для AMH и 0,79 (95% ДИ, 0,74–0,84) для AFC, соответственно. Объединение этих двух тестов немного улучшило модель (AUC 0,85). При прогнозировании плохого ответа яичников были получены сопоставимые результаты с AUC 0,78 (95% ДИ, 0,72–0,84) и 0,76 (95% ДИ, 0,70–0,82), соответственно (64). Основываясь на этих исследованиях, AMH и AFC являются лучшими параметрами для прогнозирования плохой или чрезмерной реакции яичников на COH.

Остается вопрос, улучшает ли индивидуализация лечения на основе этих параметров клинические исходы.На основании исследований Broer et al., Как AMH, так и AFC показали очень низкую прогностическую ценность для частоты наступления беременности после ЭКО, с AUC всего 0,50 и 0,55 соответственно (63, 64). В более позднем метаанализе этот результат был дополнительно исследован путем повторной оценки 20 рандомизированных контролируемых испытаний (65). В согласии с исследованиями Broer et al (63, 64) авторы пришли к выводу, что изменение дозировки стимулирующих препаратов на основе индивидуальных ПРТ, включая АМГ, существенно не увеличивает шансы на беременность и живорождение.

Friss Petersen et al (66) исследовали влияние одного АМГ в индивидуальном алгоритме дозирования ФСГ на предполагаемый забор ооцитов (5–14 ооцитов) и клинические исходы пациентов, перенесших ЭКО. Сравнение дозировки ФСГ на основе АМГ со стандартной дозировкой показало, что процент непреднамеренных ответов (<5 ооцитов или> 15 ооцитов) был сопоставим, как и клинические исходы с точки зрения частоты беременностей и живорождений. Следовательно, хотя AMH является хорошим предиктором ответа яичников на COH, он не улучшает частоту наступления беременности и частоту живорождений.Однако важно отметить, что у женщин, у которых прогнозируется чрезмерный ответ, индивидуализированное лечение на основе ОРТ действительно привело к небольшому снижению вероятности развития синдрома гиперстимуляции яичников с OR 0,58 (95% ДИ, 0,34-1,00) на основе по 4 исследованиям (65).

Выводы, основанные на этих выводах, остаются сложными, поскольку в большинстве этих исследований использовались разные пороговые значения для ОРТ и различные анализы AMH. Таким образом, клиническое применение уровней АМГ для адаптации дозы на основе ОРТ еще предстоит продемонстрировать.

Оценка FOR при аутоиммунных заболеваниях

Женщины с аутоиммунными заболеваниями подвержены риску ранней менопаузы и, следовательно, повышенному риску бесплодия и связанных с менопаузой заболеваний, таких как остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания. Таким образом, в нескольких исследованиях анализировались уровни АМГ в сыворотке для оценки ФОР у женщин с аутоиммунными заболеваниями.

Недавний метаанализ 19 исследований, в которых анализировались пациенты с системной красной волчанкой, показал, что уровни АМГ в сыворотке крови были значительно ниже у пациентов с системной красной волчанкой по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы (объединенные стандартизованные средние различия -0.79; 95% ДИ, от -1,41 до -0,18). Кроме того, уровни АМГ дополнительно снижались иммунодепрессантом циклофосфамидом (объединенные стандартизованные средние различия -0,58; 95% ДИ, от -0,87 до -0,30) (67).

У женщин с недавно начавшимся ревматоидным артритом (РА) уровни АМГ были сопоставимы со здоровыми участниками контрольной группы, и использование метотрексата не влияло на уровни АМГ (68). Однако в последующем исследовании более низкие уровни АМГ до зачатия наблюдались у женщин с РА, пытающихся забеременеть. Авторы предположили, что это различие может быть объяснено продолжительностью заболевания.В согласии с этим, другие исследования также сообщили о снижении уровня АМГ в 1,3 раза у женщин с РА, имеющих продолжительность заболевания> 6 лет (69, 70). У пациентов с ювенильным идиопатическим артритом уровень АМГ был почти в 2 раза ниже (71).

У женщин с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (ATD) сообщалось о противоречивых результатах. Девочки-подростки, у которых впервые был поставлен диагноз АТД, имели нормальный или более высокий уровень АМГ по сравнению с контрольными участниками, соответствующими возрасту и ИМТ (72–74). У взрослых женщин в большинстве исследований сообщалось о скромных, но значительно более низких уровнях АМГ у женщин с дисфункцией щитовидной железы или подтвержденным АТД, хотя в одном исследовании наблюдалось повышение уровня АМГ (75).Однако прямая связь между измененными уровнями гормонов щитовидной железы и уровнями АМГ при ATD с добавлением левотироксина или без него остается неопределенной из-за противоречивых результатов (76-81). Если ATD влияет на FOR, степень в лучшем случае кажется скромной. Однако пока нельзя исключать влияние на исход COH. Хотя наличие ATD не ухудшало еще больше реакции на COH у женщин с низким уровнем AMH, оно действительно ухудшало реакцию COH у женщин с нормальным уровнем AMH (82).

Предполагается, что женщинам с диабетом 1 типа (СД1) наступит менопауза в более раннем возрасте (83), хотя в последнее время это ставится под сомнение.У женщин с СД1 старше 33 лет наблюдались в 2 раза более низкие уровни АМГ, а также процент наличия уровней АМГ в менопаузальном диапазоне был почти в 5 раз выше по сравнению с контрольными участниками (84). Напротив, хотя более низкие концентрации АМГ также наблюдались в большой когорте женщин с СД1 в общинах, это было только у женщин моложе 35 лет (85). Наконец, в поперечном исследовании, проведенном под контролем пациентов, не наблюдалось никаких различий в уровнях АМГ, процентном соотношении уровней АМГ в менопаузальном диапазоне и возрасте наступления менопаузы (86, 87).Эти противоречивые результаты могут быть частично объяснены тем фактом, что СД1 также имеет высокую распространенность СПКЯ, что связано с повышенным уровнем АМГ. Таким образом, присутствие женщин с комбинированным СПКЯ и СД1 потенциально может оказывать замаскированное влияние на уровень АМГ.

В целом, эти недавние исследования показывают, что связь между аутоиммунными заболеваниями и снижением FOR, по оценке AMH, остается непоследовательной. Необходимы дополнительные хорошо контролируемые исследования для анализа влияния начала заболевания, продолжительности и терапии на уровни АМГ.

Оценка FOR после лечения рака

Известно, что химиотерапия оказывает неблагоприятное воздействие на функцию яичников и увеличивает риск развития первичной недостаточности яичников (ПНЯ) после лечения. В последние годы в ряде исследований анализировались уровни АМГ до и после лечения у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно с раком груди, который является наиболее распространенным раком у женщин во всем мире. Исследования сходятся во мнении, что после химиотерапии уровень АМГ быстро снижается до (почти) неопределяемого уровня (88, 89).Это быстрое снижение можно объяснить немедленным устранением растущих фолликулов, продуцирующих АМГ. Последующее восстановление функции яичников зависит от женщины. Чтобы улучшить консультирование пациентов с онкологическими заболеваниями относительно их будущей фертильности, были изучены уровни АМГ до и после лечения для выявления женщин с риском неудачного восстановления яичников. У пациентов с раком груди, у которых развился ПНЯ, уровень АМГ перед лечением был ниже, чем у тех, у кого возобновились менструации (89–91). Действительно, уровни АМГ перед лечением были прогностическими для ПНЯ, вызванного химиотерапией, у пациенток с раком груди в пременопаузе.В исследовании Anderson et al (89) пороговый уровень АМГ перед лечением <7,3 пмоль / л (1,022 нг / мл) дал AUC 0,77 с чувствительностью 95% и специфичностью 49%, тогда как в исследовании Xue et al., Пороговое значение AMH 0,965 нг / мл дало немного более высокую AUC 0,84 с чувствительностью 74% и специфичностью 82% (90, 91). Аналогичным образом, уровни АМГ до лечения могут прогнозировать восстановление яичников, выраженное как уровень АМГ ≥1 нг / мл через 12 месяцев после химиотерапии (скорректированный OR 1,659; ДИ 95%, 1,261-2.182), хотя обнаруженное значение было умеренным после 2 лет наблюдения (скорректированный OR 1,275; ДИ 95%, 1,141–1,426) (92). Однако индивидуальные различия в восстановлении яичников могут ограничивать прогностическую ценность АМГ. Decantere et al. Показали, что молодые пациенты с раком груди, у которых возобновились менструации через 6 месяцев после лечения, показали более раннее и более быстрое повышение уровня АМГ, чем у пациентов с медленным восстановлением, несмотря на аналогичные уровни АМГ перед лечением и получение того же протокола химиотерапии (93). Интересно, что в группе медленного восстановления уровни АМГ после лечения были ниже по сравнению с группой быстрого восстановления (93).Действительно, более низкие уровни АМГ после лечения также увеличивали риск ПНЯ, вызванного химиотерапией (89, 94). Хотя прогностическая ценность АМГ не зависит от возраста, исследования согласны с тем, что у женщин моложе 40 лет уровень АМГ после лечения выше (89, 94). У выживших после рака, похоже, наблюдается такая же скорость снижения АМГ, как и у женщин контрольной группы, несмотря на более низкие уровни АМГ после лечения (95). Это говорит о том, что у выживших после рака истощение FOR не ускоряется. Однако прогнозирование их репродуктивной продолжительности жизни остается сложной задачей и потребует дополнительных продольных исследований, контролируемых в зависимости от типа рака, возраста диагноза рака и схемы лечения.Недавнее исследование Su et al (96), посвященное анализу выживших после рака груди, рака щитовидной железы и лимфомы, является одним из первых исследований, направленных на устранение этих ограничений. Траектории АМГ действительно различались в зависимости от гонадотоксического эффекта лечения. В то время как лечение в более молодом возрасте приводило к более высоким траекториям АМГ, этот защитный эффект был сведен на нет при лечении высокогонадотоксичными агентами (96).

Предполагается, что у женщин, лечившихся от дифференцированного рака щитовидной железы, лечение радиоактивным йодом (RAI) вызывает раннюю менопаузу.Хотя влияние послеоперационного лечения RAI на уровни AMH кажется менее серьезным, чем химиотерапия, уровни AMH действительно снизились как минимум на 50% и показали лишь частичное восстановление (97–99). Кроме того, влияние лечения RAI на уровни АМГ было более выражено у пациентов в возрасте> 35 лет (97, 99). Таким образом, как и у пациентов с раком груди, яичниковый резерв может быть относительно защищен, если рак щитовидной железы диагностируется в более молодом возрасте. Однако, учитывая сильное снижение уровня АМГ у молодых женщин, в том числе при раке щитовидной железы, требуются дополнительные проспективные исследования с достаточным последующим наблюдением.

Заключение

Улучшенная чувствительность и автоматизация анализов AMH усилили роль сывороточных уровней AMH как маркера FOR. Оценка уровней АМГ в сыворотке для прогнозирования ответа яичников на COH и возраста менопаузы, будь то естественная или ятрогенная, может быть полезной. Однако появились и ограничения. Для правильной интерпретации уровней AMH необходимы дополнительные знания об эндогенных и экзогенных факторах, которые регулируют экспрессию AMH.Исследования также предполагают, что существует неоднородность траекторий АМГ, что может препятствовать применению при индивидуальном консультировании пациентов. За последние годы количество тестов для измерения AMH увеличилось. Однако между анализами существуют различия. Поэтому срочно необходим международный стандарт для AMH, чтобы установить пороговые значения, не зависящие от анализа.

Сокращения

Сокращения

• aa

• AFC

• AMH

• AMH _C

  25kDa C-терминал зрелый регион

H

• AMH

H

• AMH

H

• ATD

  аутоиммунное заболевание щитовидной железы

• AUC

• BMI

• CI

• COH

  контролируемая гиперстимуляция яичников

  контролируемая гиперстимуляция яичников

• FOR

  функциональный резерв яичников

• FSH

  фолликулостимулирующий гормон

• HC

• IVF

• OR

  синдром 9 0005

• POI

  первичная недостаточность яичников

• proAMH

  140-кДа дисульфидно-связанный гомодимер

• RA

• RAI

• RAI

• VitD

Благодарности

Финансовая поддержка: Финансирование получено не было.

Дополнительная информация

Краткое раскрытие информации: L.M.E.M. не имеет конфликта интересов. J.A.V. получил гонорары за анализы AMH, выплаченные институту / лаборатории без какой-либо личной финансовой выгоды.

Доступность данных

Совместное использование данных не применимо к этой статье, поскольку в ходе текущего исследования не было создано или проанализировано никаких наборов данных.

Список литературы

Jeppesen

JV

Anderson

RA

Kelsey

TW

Какие фолликулы вырабатывают у человека больше всего антимюллерова гормона? Доказательства резкого снижения продукции АМГ во время отбора фолликулов

Mol Hum Reprod.

2013

19

8

519

527

te Velde

ER

Scheffer

GJ

Dorland

M

Broekmans

FJ

Fauser

BC

Аспекты развития и эндокринные аспекты нормального старения яичников

Mol Cell Endocrinol.

1998

145

1-2

67

73

Dewailly

D

Andersen

CY

Balen

A

Физиология и клиническое применение антимюллерова гормона у женщин

Обновление Hum Reprod.

2014

20

3

370

385

Gleicher

N

Weghofer

A

Barad

DH

Определение резерва яичников для лучшего понимания старения яичников

Репрод Биол Эндокринол.

2011

9

23

Findlay

JK

Hutt

KJ

Hickey

M

Anderson

RA

Что такое «яичниковый резерв»?

Fertil Steril.

2015

103

3

628

630

Кевенаар

ME

Meerasahib

MF

Kramer

P

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке отражают размер пула примордиальных фолликулов у мышей

Эндокринология.

2006

147

7

3228

3234

Hansen

KR

Hodnett

GM

Knowlton

N

Craig

LB

Корреляция тестов яичникового резерва с гистологически определенным номером примордиального фолликула

Fertil Steril.

2011

95

1

170

175

von Wolff

M

Roumet

M

Stute

P

Liebenthron

J

Концентрация антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке имеет ограниченное прогностическое значение для плотности примордиальных и первичных фолликулов, что ставит под сомнение ее как точный параметр для овариального резерва

Maturitas.

2020

134

34

40

Liebenthron

J

Reinsberg

J

van der Ven

K

Saenger

N

Kruessel

JS

von

von

von

Концентрация антимюллерова гормона в сыворотке и плотность фолликулов на протяжении репродуктивной жизни и при различных заболеваниях, влияющих на сохранение фертильности

Hum Reprod.

2019

34

12

2513

2522

Sermondade

N

Sonigo

C

Sifer

C

Сывороточный антимуллеров гормон связан с количеством ооцитов, созревших in vitro, и с плотностью примордиальных фолликулов у кандидатов на сохранение фертильности

Fertil Steril.

2019

111

2

357

362

Kelsey

TW

Wright

P

Nelson

SM

Anderson

RA

Wallace

WH

Проверенная модель сывороточного антимюллерова гормона от зачатия до менопаузы

PLoS One.

2011

6

7

e22024

Ли Фонг

S

Visser

JA

Welt

CK

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке у здоровых женщин: номограмма от младенчества до взрослого возраста

J Clin Endocrinol Metab.

2012

97

12

4650

4655

Уоллес

WH

Келси

TW

Резерв яичников человека от зачатия до менопаузы

PLoS One.

2010

5

1

e8772

Du

X

Ding

T

Zhang

H

Возрастной нормальный референсный диапазон сывороточного антимюллерова гормона у здоровых китайских ханьских женщин: общенациональное популяционное исследование

Reprod Sci.

2016

23

8

1019

1027

Okunola

OT

Ajenifuja

OK

Loto

MO

Возрастные номограммы для фолликулостимулирующего гормона и антимюллерова гормона: пилотное исследование в Иле-Ифе, Нигерия

Int J Reprod Biomed (Йезд).

2016

14

12

777

782

Тегерани

FR

Мансурния

MA

Солаймани-Додаран

M

Азизи

F

Возрастные уровни антимюллерова гормона в сыворотке: оценки по большой выборке среди населения

Климактерический.

2014

17

5

591

597

Nelson

SM

Messow

MC

McConnachie

A

Внешнее подтверждение номограммы снижения сывороточного антимюллерова гормона у женщин: популяционное исследование 15 834 пациенток с бесплодием

Reprod Biomed Online.

2011

23

2

204

206

Nelson

SM

Messow

MC

Wallace

AM

Fleming

R

McConnachie

A

Номограмма снижения уровня антимуллерного гормона в сыворотке: популяционное исследование 9601 пациента с бесплодием

Fertil Steril.

2011

95

736

741

Боздаг

G

Calis

P

Zengin

D

Tanacan

A

Karahan

S

Возрастная нормограмма количества антральных фолликулов в общей популяции и сравнение с предыдущими исследованиями

евро J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2016

206

120

124

Loy

SL

Cheung

YB

Fortier

MV

Возрастные номограммы для подсчета антральных фолликулов и антимюллерова гормона у субфертильных китаянок в Сингапуре

PLoS One.

2017

12

12

e0189830

Нельсон

SM

Aijun

S

Ling

Q

Этнические несоответствия в сыворотке крови антимюллерова гормона у здоровых женщин: популяционное исследование из Китая и Европы

Reprod Biomed Online.

2020

40

3

461

467

Bleil

ME

Gregorich

SE

Adler

NE

Sternfeld

B

Rosen

MP

Кедры

.

Расовые / этнические различия в репродуктивном возрасте: исследование оценок резерва яичников в четырех расовых / этнических группах здоровых женщин, регулярно ездящих на велосипеде

Fertil Steril.

2014

101

1

199

207

Schuh-Huerta

SM

Johnson

NA

Rosen

MP

Sternfeld

B

Cedars

MI

RA

Генетические варианты и факторы окружающей среды, связанные с гормональными маркерами овариального резерва у женщин европеоидной расы и афроамериканок

Hum Reprod.

2012

27

2

594

608

Цепелидис

S

Devreker

F

Demeestere

I

Flahaut

A

Gervy

Ch

Стабильные уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови во время менструального цикла: проспективное исследование на нормоовуляторных женщинах

Hum Reprod.

2007

22

7

1837

1840

Горкем

У

Тогрул

С

Есть ли необходимость изменить время измерения антимюллерова гормона во время менструального цикла?

Geburtshilfe Frauenheilkd.

2019

79

7

731

737

Lambert-Messerlian

G

Plante

B

Eklund

EE

Raker

C

Moore

RG

Уровни антимуллеровых гормонов в сыворотке крови при нормальном менструальном цикле

Fertil Steril.

2016

105

208

213 e201

Melado

L

Lawrenz

B

Sibal

J

Антимюллеров гормон во время естественного цикла имеет значительные вариации внутри и между циклами при измерении с помощью полностью автоматизированного анализа

Front Endocrinol (Лозанна).

2018

9

686

Overbeek

A

Broekmans

FJ

Hehenkamp

WJ

Внутрицикловые колебания антимюллерова гормона у здоровых женщин с регулярным циклом: повторный анализ

Reprod Biomed Online.

2012

24

6

664

669

Bungum

L

Tagevi

J

Jokubkiene

L

Влияние биологической изменчивости или эффективности анализа на измерения AMH: проспективное когортное исследование с AMH, протестированным на трех аналитических платформах

Front Endocrinol (Лозанна).

2018

9

603

Cate

RL

Mattaliano

RJ

Hession

C

Выделение генов крупного рогатого скота и человека для вещества, ингибирующего мюллериан, и экспрессия человеческого гена в клетках животных

Ячейка.

1986

45

5

685

698

Пепинский

РБ

Sinclair

LK

Чоу

EP

Протеолитический процессинг вещества, ингибирующего мюллериан, дает бета-подобный фрагмент трансформирующего фактора роста

J Biol Chem.

1988

263

35

18961

18964

Nachtigal

МВт

Ingraham

HA

Биоактивация вещества, ингибирующего мюллериан, во время развития гонад с помощью kex2 / субтилизин-подобной эндопротеазы

Proc Natl Acad Sci U S A

1996

93

7711

7716

Донахью

ПК

Субстанция Мюллера, ингибирующая репродуктивную функцию и рак

Mol Reprod Dev.

1992

32

2

168

172

Гасснер

D

Юнг

R

Первый полностью автоматизированный иммуноферментный анализ на антимюллеров гормон

Clin Chem Lab Med.

2014

52

8

1143

1152

Hyldgaard

J

Bor

P

Ingerslev

HJ

Tørring

N

Сравнение двух различных методов измерения антимюллерова гормона в клинической серии

Репрод Биол Эндокринол.

2015

13

107

Нельсон

SM

Пастушек

E

Клосс

G

Два новых автоматизированных по сравнению с двумя иммуноферментными иммуноферментными анализами антимуллерных гормонов

Fertil Steril

2015

104

1016

1021 e1016

Pearson

K

Long

M

Prasad

J

Wu

YY

Bonifacio

M

Оценка анализа Access AMH как автоматизированной высокопроизводительной замены ручного ELISA

Репрод Биол Эндокринол.

2016

14

8

van Helden

J

Weiskirchen

R

Производительность двух новых полностью автоматизированных иммуноанализов на антимюллеровы гормоны по сравнению с клиническим стандартным анализом

Hum Reprod.

2015

30

8

1918

1926

Pankhurst

MW

McLennan

IS

Кровь человека содержит как нерасщепленный предшественник антимюллерова гормона, так и комплекс Nh3- и COOH-концевых пептидов

Am J Physiol Endocrinol Metab.

2013

305

10

E1241

E1247

di Clemente

N

Jamin

SP

Луговской

A

Процессинг антимюллерова гормона регулирует активацию рецептора по механизму, отличному от TGF-бета

Мол Эндокринол.

2010

24

11

2193

2206

Wissing

ML

Mikkelsen

AL

Kumar

A

Ассоциации различных молекулярных форм антимуллерного гормона и биомаркеров синдрома поликистозных яичников и нормальных женщин

Fertil Steril

2019

112

149

155 e141

Amer

SAKS

James

C

Al-Hussaini

TK

Mohamed

AA

Оценка циркулирующего антимюллерова гормона у женщин, использующих гормональные контрацептивы: систематический обзор

J Womens Health (Larchmt).

2020

29

1

100

110

Landersoe

SK

Forman

JL

Береза ​​Петерсен

K

Маркеры резерва яичников у женщин, использующих различные гормональные контрацептивы

евро J Contracept Reprod Health Care.

2020

25

1

65

71

Moslehi

N

Shab-Bidar

S

Ramezani Tehrani

F

Mirmiran

P

Azizi

F

Связан ли овариальный резерв с индексом массы тела и ожирением у женщин репродуктивного возраста? Мета-анализ

Менопауза.

2018

25

9

1046

1055

Merhi

Z

Buyuk

E

Berger

DS

Лептин подавляет экспрессию гена антимюллерова гормона посредством пути JAK2 / STAT3 в лютеинизированных клетках гранулезы женщин, подвергающихся ЭКО

Hum Reprod.

2013

28

6

1661

1669

Ding

X

Kou

X

Zhang

Y

Zhang

X

Cheng

G

T

Лептин siRNA способствует апоптозу гранулезных клеток яичников и влияет на стероидогенез за счет увеличения экспрессии рецептора NPY2

Gene.

2017

633

28

34

Деннис

NA

Houghton

LA

Jones

GT

van Rij

AM

Morgan

K

McLennan IS

Уровень сывороточного антимюллерова гормона коррелирует со статусом витамина D у мужчин и женщин, но не у мальчиков

J Clin Endocrinol Metab.

2012

97

7

2450

2455

Деннис

NA

Houghton

LA

Pankhurst

MW

Harper

MJ

McLennan

IS

Острые добавки с высокими дозами витамина D3 повышают уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови у молодых женщин

Питательные вещества

2017

9

Xu

J

Hennebold

JD

Seifer

DB

Прямое действие витамина D3 на фолликулы макаки-резус в трехмерной культуре: оценка выживаемости, роста фолликулов, продукции стероидов и антимуллерианских гормонов

Fertil Steril

2016

106

1815

1820 e1811

Xu

J

Lawson

MS

Xu

F

Витамин D3 регулирует развитие фолликулов и внутрифолликулярный биосинтез витамина D и передачу сигналов в яичниках приматов

Front Physiol.

2018

9

1600

Merhi

Z

Doswell

A

Krebs

K

Cipolla

M

Витамин D изменяет гены, участвующие в развитии фолликулов и стероидогенезе в клетках гранулезных кумулюсов человека

J Clin Endocrinol Metab.

2014

99

6

E1137

E1145

Кришнан

AV

Морено

J

Nonn

L

Новые пути, которые способствуют антипролиферативной и химиопрофилактической активности кальцитриола при раке простаты

J Стероид Biochem Mol Biol.

2007

103

3-5

694

702

Balasch

J

Gratacós

E

Задержка деторождения: влияние на фертильность и исход беременности

Fetal Diagn Ther.

2011

29

4

263

273

Depmann

M

Eijkemans

MJC

Broer

SL

Влияет ли AMH на время наступления менопаузы? Результаты метаанализа индивидуальных данных пациента

J Clin Endocrinol Metab.

2018

Kim

C

Slaughter

JC

Wang

ET

Антимюллеров гормон, фолликулостимулирующий гормон, количество антральных фолликулов и риск менопаузы в течение 5 лет

Maturitas.

2017

102

18

25

Finkelstein

JS

Lee

H

Karlamangla

A

Антимуллерный гормон и приближающаяся менопауза в позднем репродуктивном возрасте: исследование здоровья женщин в стране

Дж. Клин Эндокринол Метаб

2020

105

Bertone-Johnson

ER

Manson

JE

Purdue-Smithe

AC

Уровни антимюллерова гормона и частота ранней естественной менопаузы в проспективном исследовании

Hum Reprod.

2018

33

6

1175

1182

de Kat

AC

van der Schouw

YT

Eijkemans

MJ

Назад к основам старения яичников: популяционное исследование продольного снижения уровня антимюллерова гормона

BMC Med.

2016

14

1

151

de Kat

AC

van der Schouw

YT

Eijkemans

MJC

Broer

SL

Verschuren

WMM

Можно ли улучшить прогнозирование менопаузы с помощью нескольких измерений AMH? Результаты проспективного когортного исследования Doetinchem

J Clin Endocrinol Metab.

2019

104

11

5024

5031

Рамезани Тегерани

F

Бидхенди Яранди

R

Солаймани-Додаран

M

Тохиди

M

Улучшение прогнозирования возраста в период менопаузы с использованием множественных измерений антимюллерова гормона: Тегеранское липидно-глюкозное исследование

Дж. Клин Эндокринол Метаб

2020

105

Gohari

MR

Ramezani Tehrani

F

Chenouri

S

Solaymani-Dodaran

M

Azizi

F

F

Индивидуальные прогнозы времени до менопаузы с использованием нескольких измерений антимюллерова гормона

Менопауза.

2016

23

8

839

845

Alper

MM

Fauser

BC

Протоколы стимуляции яичников при ЭКО: лучше лучше, чем меньше?

Reprod Biomed Online.

2017

34

4

345

353

Broer

SL

Dolleman

M

van Disseldorp

J

Прогнозирование чрезмерного ответа при экстракорпоральном оплодотворении на основе характеристик пациенток и тестов яичникового резерва и сравнение в подгруппах: метаанализ индивидуальных данных пациента

Fertil Steril.

2013

100

420

429 e427

Broer

SL

van Disseldorp

J

Broeze

KA

ИМПОРТ исследовательская группа

Дополнительные преимущества тестирования яичникового резерва на характеристиках пациенток при прогнозировании реакции яичников и продолжающейся беременности: индивидуальный подход к данным пациента

Обновление Hum Reprod.

2013

19

1

26

36

Lensen

SF

Wilkinson

J

Leijdekkers

JA

Индивидуальный подбор дозы гонадотропина с использованием маркеров овариального резерва для женщин, подвергшихся экстракорпоральному оплодотворению плюс интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ЭКО / ИКСИ)

Кокрановская база данных Syst Rev

2018

2

CD012693

Friis Petersen

J

Lokkegaard

E

Andersen

LF

Рандомизированное контролируемое исследование индивидуализированного дозирования ФСГ на основе АМГ в протоколе антагонистов ГнРГ для ЭКО

Hum Reprod Open

2019

2019

hoz003

Luo

W

Mao

P

Zhang

L

Chen

X

Yang

Z

Оценка овариального резерва с помощью сывороточного антимюллерова гормона у пациентов с системной красной волчанкой: метаанализ

Ann Palliat Med.

2020

9

2

207

215

Brouwer

J

Laven

JS

Hazes

JM

Schipper

I

Dolhain

RJ

Уровни сывороточного антимюллерова гормона, маркера резерва яичников, у женщин с ревматоидным артритом

Центр по уходу за артритом (Хобокен).

2013

65

9

1534

1538

Henes

M

Froeschlin

J

Taran

FA

Изменения резерва яичников у женщин в пременопаузе с хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями: влияние ревматоидного артрита, болезни Бехчета и спондилоартрита на уровни антимюллерова гормона

Ревматология (Оксфорд).

2015

54

9

1709

1712

Eudy

AM

McDaniel

G

Hurd

WW

Clowse

MEB

Фертильность и яичниковый резерв у женщин с ревматоидным артритом

J Rheumatol.

2019

46

5

455

459

Феррейра

GRV

Tomioka

RB

Aikawa

NE

Яичниковый резерв у молодых пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

Mod Rheumatol.

2019

29

3

447

451

Erol

O

Parlak

M

Ellidağ

HY

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке у эутиреоидных девочек-подростков с тиреоидитом Хашимото: связь с антиоксидантным статусом

евро J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2016

203

204

209

Özalp Akın

E

Aycan

Z

Оценка овариального резерва у подростков с тиреоидитом Хашимото с использованием сывороточных уровней антимюллерова гормона

J Clin Res Pediatr Endocrinol.

2018

10

4

331

335

Pirgon

O

Sivrice

C

Demirtas

H

Dundar

B

Оценка овариального резерва у эутиреоидных подростков с тиреоидитом Хашимото

Гинекол Эндокринол.

2016

32

4

306

310

Tuten

A

Hatipoglu

E

Oncul

M

Оценка овариального резерва при тиреоидите Хашимото

Гинекол Эндокринол.

2014

30

10

708

711

Kuroda

K

Uchida

T

Nagai

S

Повышенный уровень тиреотропного гормона в сыворотке крови связан со снижением уровня антимюллерова гормона у бесплодных женщин репродуктивного возраста

J Assist Reprod Genet.

2015

32

2

243

247

Weghofer

A

Barad

DH

Darmon

S

Kushnir

VA

Gleicher

N

Что влияет на функциональный резерв яичников, функцию щитовидной железы или аутоиммунитет щитовидной железы?

Репрод Биол Эндокринол.

2016

14

1

26

Bahri

S

Tehrani

FR

Amouzgar

A

Сверхурочная тенденция гормонов щитовидной железы и аутоиммунитета щитовидной железы и яичникового резерва: продольное популяционное исследование с 12-летним наблюдением

BMC Endocr Disord.

2019

19

1

47

Chen

CW

Huang

YL

Tzeng

CR

Huang

RL

Chen

CH

Идиопатический низкий резерв яичников связан с более частыми положительными антителами к тироидной пероксидазе

Щитовидная железа.

2017

27

9

1194

1200

Rao

M

Wang

H

Zhao

S

Субклинический гипотиреоз связан с более низким овариальным резервом у женщин в возрасте 35 лет и старше

Щитовидная железа.

2020

30

1

95

105

Kuroda

M

Kuroda

K

Segawa

T

Добавка левотироксина улучшает сывороточные уровни антимюллерова гормона у бесплодных пациентов с тиреоидитом Хашимото

J Obstet Gynaecol Res.

2018

44

4

739

746

Magri

F

Schena

L

Capelli

V

Антимюллеров гормон как прогностический фактор овариального резерва в протоколах ВРТ: скрытая роль аутоиммунитета щитовидной железы

Репрод Биол Эндокринол.

2015

13

1

106

Dorman

JS

Steenkiste

AR

Foley

TP

Исследование семейных аутоиммунных заболеваний и диабета (FAD)

Менопауза у женщин с диабетом 1 типа: она преждевременна?

Диабет.

2001

50

8

1857

1862

Soto

N

Iñiguez

G

López

P

Уровни антимюллерова гормона и ингибина B как маркеры преждевременного старения яичников и перехода к менопаузе при сахарном диабете 1 типа

Hum Reprod.

2009

24

11

2838

2844

Kim

C

Karvonen-Gutierrez

C

Kong

S

Антимуллеров гормон среди женщин с диабетом 1 типа и без него: исследование эпидемиологии вмешательств и осложнений диабета и Мичиганское исследование здоровья костей и метаболизма

Fertil Steril.

2016

106

6

1446

1452

Yarde

F

Spiering

W

Franx

A

Исследовательская группа OVADIA

Связь между здоровьем сосудов и старением яичников при сахарном диабете 1 типа

Hum Reprod.

2016

31

6

1354

1362

Yarde

F

van der Schouw

YT

de Valk

HW

Исследовательская группа OVADIA

Возраст наступления менопаузы у женщин с сахарным диабетом 1 типа: исследование OVADIA

Hum Reprod.

2015

30

2

441

446

Чжун

Y

Lin

Y

Cheng

X

GnRHa для защиты яичников и связь между AMH и функцией яичников во время адъювантной химиотерапии рака груди

J Рак.

2019

10

18

4278

4285

Андерсон

RA

Mansi

J

Coleman

RE

Адамсон

DJA

Леонард

RCF

Применение антимюллерова гормона в диагностике и прогнозировании потери функции яичников после химиотерапии при раннем раке груди

евро J Рак.

2017

87

58

64

Xue

C

Wei

W

Sun

P

Номограмма на основе антимюллерова гормона перед лечением позволяет прогнозировать менструальный статус после химиотерапии у женщин в пременопаузе с положительным по рецепторам гормона ранним раком молочной железы

Лечение рака груди.

2019

173

3

619

628

Passildas

J

Collard

O

Savoye

AM

Влияние менопаузы, вызванной химиотерапией, у женщин детородного возраста с неметастатическим раком груди — предварительные результаты исследования MENOCOR

Clin рака груди.

2019

19

1

e74

e84

Lee

DY

Park

YH

Lee

JE

Choi

D

Прогнозирование восстановления функции яичников у молодых больных раком молочной железы после защиты агонистом гонадотропин-рилизинг гормона во время химиотерапии

Лечение рака груди.

2018

171

3

649

656

Декантер

C

Cloquet

M

Dassonneville

A

D’Orazio

E

Mailliez

A

Различные модели восстановления яичников после лечения рака предполагают различную индивидуальную восприимчивость яичников к химиотерапии

Reprod Biomed Online.

2018

36

6

711

718

Kim

HA

Choi

J

Park

CS

Исследователи ASTRRA

Уровень антимюллерова гормона в сыворотке после химиотерапии позволяет прогнозировать восстановление функции яичников

Endocr Connect.

2018

7

8

949

956

Cameron

K

Sammel

MD

Prewitt

M

Gracia

C

Различная скорость изменения показателей резерва яичников у молодых выживших после рака на протяжении репродуктивной жизни

J Clin Endocrinol Metab.

2019

104

5

1813

1822

Su

HI

Kwan

B

Whitcomb

BW

Моделирование вариаций продолжительности репродуктивной жизни женщин-подростков и молодых людей, переживших рак, с использованием AMH

Дж. Клин Эндокринол Метаб

2020

Yaish

I

Azem

F

Gutfeld

O

Однократное лечение радиоактивным йодом оказывает пагубное влияние на резерв яичников у женщин с раком щитовидной железы: результаты проспективного пилотного исследования

Щитовидная железа.

2018

28

4

522

527

Evranos

B

Faki

S

Polat

SB

Bestepe

N

Ersoy

R

Влияние терапии радиоактивным йодом на яичниковый резерв: проспективное пилотное исследование

Щитовидная железа.

2018

28

12

1702

1707

van Velsen

EFS

Visser

WE

van den Berg

SAA

Продольный анализ влияния радиойодтерапии на яичниковый резерв у женщин с дифференцированным раком щитовидной железы

Щитовидная железа.

2020

30

4

580

587

© Endocrine Society 2020.

антимюллерова гормона | Центры проверки здоровья

Тестирование утвержденной лабораторией CLIA: LabCorp или Quest Diagnostics

Что такое AMH?

AMH, также известный как антимюллеров гормон, представляет собой белок, который вырабатывается яичками и яичниками у мужчин и женщин. Альтернативные названия — фактор, ингибирующий Мюллериан, вещество, ингибирующее Мюллериан, или MIS.Уровни АМГ зависят как от пола, так и от возраста. У нерожденных младенцев АМГ отвечает за развитие половых органов. Когда женщина забеременеет, и в течение первых нескольких недель репродуктивные органы плода начинают развиваться из уже обнаруженных генов. У ребенка либо ген XY, либо ген XX.

Если у ребенка мужские гены, в организме вырабатывается высокий уровень АМГ, а также других мужских гормонов. Это останавливает развитие женских органов и способствует развитию мужских.Если организм не производит достаточного количества АМГ, в дополнение к мужским органам будут развиваться женские органы (мюллеровы протоки). Это называется неоднозначными гениталиями и характеризуется мужской внешностью с неопущенными семенниками или без какого-либо количества сперматозоидов. Однако это состояние встречается очень редко.

Если у ребенка женские гены, будет производиться низкий уровень АМГ, который будет способствовать развитию женских репродуктивных органов. После полового созревания этот белковый гормон начнет играть разные роли, например, вырабатывается яичниками.Позже в жизни AMH станет отличным индикатором фертильности.

Тестирование на уровень АМГ поможет вам определить нарушения менструального цикла, а также общее состояние здоровья женщин с раком яичников. Вы должны понимать, что чем больше у женщины яйцеклеток, тем выше у нее уровень АМГ. Когда фолликулы растут, производство этого гормона начинает уменьшаться, пока не достигнет нуля, когда размер фолликула станет 8 мм. Другими словами, пик АМГ приходится на период полового созревания, пока у женщины не наступит менопауза.

Зачем сдавать тест AMH?

Тестирование на AMH обычно является хорошим показателем способности женщины забеременеть. Он используется, чтобы понять, способна ли женщина производить яйцеклетку, которую можно оплодотворять. Это показывает женский яичниковый резерв, поскольку каждая женщина рождается с ним. Они также являются отличными предикторами начала менопаузы: обычно это происходит в возрасте около пятидесяти лет. Этот тест также может выяснить, почему у женщины ранняя менопауза. Это также помогает объяснить, почему у девочки отсутствует менструация, называемая аменореей, которая является распространенной проблемой, с которой сталкиваются подростки.Если у девочки не начались месячные к 15 годам, рекомендуется пройти тест AMH. С другой стороны, тест также может помочь диагностировать гормональное нарушение, называемое синдромом поликистозных яичников, которое может привести к бесплодию у женщин. Тест также можно использовать в качестве монитора для женщин с раком яичников.

Если вы женщина, которая пытается забеременеть, но испытывает трудности, вам необходимо проверить уровень этого гормона, чтобы понять свои шансы на зачатие ребенка. Пары, которые обращаются к специалистам по фертильности, используют этот гормон, чтобы изучить, насколько эффективным будет лечение и насколько хорошо женщина на него отреагирует.Если у вас высокий уровень, это означает, что вы хорошо отреагируете на лечение бесплодия и ваши шансы забеременеть высоки. Если у вас низкий уровень, возможно, вы плохо отреагируете на лечение. Женщины с проблемами фертильности также проходят тестирование на гормоны эстрадиола и ФСГ вместе с АМГ.

Женщинам с признаками синдрома поликистозных яичников необходимо пройти обследование на АМГ. Симптомы включают нарушения менструального цикла, прыщи, рост избыточных волос на теле и лице, небольшой размер груди, аномальное увеличение веса с появлением избыточного абдоминального жира, увеличение яичников, наличие кожных меток на шее и подмышках и, наконец, истончение волос. .

Женщинам, у которых был диагностирован рак яичников, необходимо пройти тест AMH, чтобы понять, хорошо ли работает лечение.

У младенцев тест AMH необходим для оценки наличия неясных наружных половых органов. Он также используется для оценки правильного функционирования яичек мальчика, когда яички отсутствуют или скрыты.

Что может вызвать аномальный уровень АМГ?

Оральные контрацептивы или беременность никоим образом не влияют на результаты теста.У женщины стабильно вырабатывается АМГ в течение месяца. Однако на его уровень может влиять возраст, наличие гормональных проблем в анамнезе, наличие у женщины эндометриоза, стресса, нездорового питания и дефицита витамина D. К нездоровым диетам относятся диеты с высоким содержанием насыщенных жиров и обработанные пищевые продукты.

Что означают ваши результаты AMH?

AMH — это простой анализ крови, который легко интерпретировать. Если у вас уровень АМГ выше 3,0 нг / мл; тогда у вас может быть синдром поликистозных яичников, также известный как PCO.Это состояние невозможно вылечить; однако с помощью соответствующих лекарств и изменения образа жизни женщина может справиться с этим.

Если уровень АМГ составляет от 0,7 до 3,0 нг / мл; тогда у вас нормальный яичниковый резерв. Если вы пытаетесь забеременеть, у вас не возникнет проблем. Если уровни нормальные, но вы не можете забеременеть, вам придется пройти дополнительные обследования или просто изменить образ жизни, например, справиться со стрессом.

Если уровни AMH находятся в диапазоне от 0 до 0.6; тогда эти уровни очень низкие, и вам потребуется либо стимуляция ФСГ, либо экстракорпоральное оплодотворение. Если вы хотите забеременеть, вам нужно будет пройти дополнительное лечение, чтобы повысить уровень АМГ, а также ваши шансы на зачатие ребенка. Например, женщина может повысить уровень АМГ, принимая добавки витамина D, L-аргинин, делая массаж живота для увеличения кровообращения в яичниках, применяя методы снижения стресса, такие как йога и медитация, а также иглоукалывание и другие.

Для младенцев мужского пола при низком уровне АМГ; значит, у ребенка генетические или гормональные проблемы. Если уровни АМГ находятся в пределах нормы; тогда яички ребенка работают, но расположены не в нужном месте. В этом случае может потребоваться корректирующая операция.

Где я могу пройти тест AMH рядом со мной?

Воспользуйтесь нашим локатором лабораторий, чтобы найти удобное место для проведения тестирования.

Проверено: Д-р Курт Клосс, MD
Дата последней проверки: 12 марта 2020 г.

Антимюллеров гормон как маркер стероидного и гонадотропного действия на яички у детей и подростков с нарушениями гонадной системы | Международный журнал детской эндокринологии

Нормализация уровня антимюллерова гормона после замены гормона роста у пациента с врожденным дефицитом гормона роста: тематическое исследование

Абстракция

Цель: Описать случай врожденного дефицита гормона роста у пациентки, у которой функция яичников восстановилась после замены гормона роста после неопределяемого уровня антимюллерова гормона (АМГ).

Дизайн: Практический пример.

Расположение: Клиника Мейо.

Пациенты: 32-летняя женщина с врожденным дефицитом гормона роста (CGHD) была обследована в клинике Mayo и обнаружила, что у нее неопределяемый уровень AMH.

Вмешательство (я): Пациент начал принимать Хуматроп в дозе 0,4 мг в день. Пациентке была назначена терапия гормоном роста до тех пор, пока ее уровень IGF-1 не стал в пределах нормы.

Основные показатели результата: Возврат циклических менструаций и повышение уровня АМГ до нормального диапазона.

Результаты: После 12 месяцев замещения гормона роста менструации у пациентки вернулись к нормальному 28-дневному циклу, и ее гипоэстрогенные симптомы исчезли. Ее GH был адекватно заменен на уровень IGF-1 151 нг / мл. Ее AFC увеличился до 16 по сравнению с предыдущим ультразвуковым исследованием, показывающим 1 антральный фолликул, и ее лабораторные анализы вернулись к нормальным уровням; ФСГ 7.7 МЕ / л, эстрадиол 33 пг / мл и АМГ 1,9 нг / мл.

Заключение: Это документ пациента с CGHD и подавленным уровнем AMH. В этом случае значительную роль в восстановлении функции яичников сыграла коррекция гормона роста. Оценка состояния резерва яичников у пациенток-подростков с CGHD является ключевым компонентом их оценки и может позволить криоконсервацию ооцитов у молодых девушек, у которых функция яичников нормализуется после лечения. Это важно, поскольку нет четких данных о долгосрочном потенциале фертильности у пациентов с CGHD.Было показано, что AMH является маркером яичникового резерва у пациентки с CGHD, который демонстрирует динамический сдвиг AMH, который был связан со статусом GH пациента.

Ключевые слова

гормон роста, антимюллеров гормон, количество антральных фолликулов, инсулиноподобный фактор роста I, резерв яичников

Введение

Гормон роста участвует в различных областях тела, от линейного роста до регуляции мужского и женского бесплодия.Гормон роста вырабатывается не только гипофизом, но и яичниками, и было показано, что он связывается с гранулезными, теками и лютеиновыми клетками, способствуя стероидогенезу [1,2]. Гормон роста также действует через инсулиноподобный фактор роста-1, повышая чувствительность яичников к гонадотропинам [3,4]. Отмечается, что у детей с дефицитом гормона роста наблюдается задержка полового созревания и, как правило, менархе не наступает до замены гормона роста [5]. В исследовании, в котором участвовали 34 пациента с CGHD без спонтанного пубертатного развития, после замены гормона роста была менархе, а у 12 впоследствии развивалась вторичная аменорея после отмены [6].

И гормон роста, и IFG-1 играют роль в рекрутировании фолликулов яичников [7]. При дефиците GH наблюдается снижение чувствительности яичников к FSH, что приводит к росту монофолликулов, в отличие от рекрутирования доминантного фолликула и, возможно, снижения стимуляции всех антральных фолликулов [8,9]. Недавнее исследование показало, что у женщин с гипопитуитаризмом заместительная терапия гормоном роста приводит к увеличению толщины эндометрия и лучшей реакции яичников на гонадотропины при экстракорпоральном оплодотворении [10].

Многим пациентам с дефицитом гормона роста требуются вспомогательные репродуктивные технологии [11]. Оценка овариального резерва пациента очень важна для определения наилучшего варианта лечения для пациентки. Антимюллеров гормон (AMH) и количество антральных фолликулов (AFC) — два маркера, используемые для измерения резерва яичников, и они важны при прогнозировании фертильности пациента [6]. Оба, как известно, уменьшаются с возрастом и могут стать неопределяемыми после менопаузы. Отмечается, что у пациентов с преждевременной недостаточностью яичников или сниженным овариальным резервом также очень низкие уровни AMH и AFC, которые обычно не улучшаются при любом варианте лечения [12].

Насколько нам известно, не существует каких-либо исследований, демонстрирующих повышение AMH и AFC после замены гормона роста у пациентов с дефицитом гормона роста. Здесь мы представим случай пациентки, у которой был CGHD, который остановил замену гормона роста, и у которой был обнаружен неопределяемый AMH, который значительно улучшился после коррекции ее дефицита гормона роста; это приводило к неправильному впечатлению, что у нее снижен яичниковый резерв.

Презентация кейса

32-летняя женщина с врожденным дефицитом гормона роста (CGHD) была обследована в нашем центре на множественные сопутствующие заболевания. Пациентке был поставлен диагноз CGHD в возрасте 6 лет, и до 2007 года она получала заместительную терапию гормоном роста Humatrope. После желудочно-кишечного заболевания у нее развилась IgA-нефропатия, которую лечили высокими дозами кортикостероидов. В это время она прекратила прием хуматропа, и у нее была отмечена аменорея с гипоэстрогенными симптомами.После разрешения IgA-нефропатии она начала принимать оральные контрацептивы, которые улучшили ее гипоэстрогенные симптомы.

В ноябре 2009 г. был проведен тест яичникового резерва, и было обнаружено, что AFC равняется единице. Гормональное обследование не проводилось, так как принимала оральные контрацептивы. Было обнаружено, что ее IGF-1 был чрезвычайно низким — <25 нг / мл, что побудило возобновить прием Хуматропа в дозе 0,4 мг в день.

В марте 2010 г. у нее была диагностирована аменорея после прекращения приема оральных контрацептивов в течение 6 месяцев.Повторная оценка отметила стабильную AFC, равную единице, ФСГ, равный 12,4 МЕ / л, и эстрадиол, равный 40 пг / мл. Ее уровень AMH с помощью ELISA не был определен. Несмотря на шесть месяцев приема Хуматропа, ее уровень IGF-1 оставался низким — 108 нг / мл. Дозировка была увеличена до 0,5 мг в день.

Результат

В августе 2010 года, после 12 месяцев приема Хуматропа, ее менструация вернулась к нормальному 28-дневному циклу, и ее гипоэстрогенные симптомы исчезли. Было отмечено, что ее уровень IGF-1 находится в пределах нормы — 151 нг / мл.Ее коэффициент чувствительности увеличился до 16, а лабораторные анализы вернулись к нормальному уровню; ФСГ 7,7 МЕ / л, эстрадиол 33 пг / мл и АМГ 1,9 нг / мл.

Обсуждение

Насколько нам известно, этот отчет является первым документом, в котором задокументирован пациент с CGHD и пониженным уровнем АМГ. Как уже отмечалось ранее, многим детям с дефицитом гормона роста в конечном итоге требуется помощь в воспроизведении и снижении фертильности. Было несколько случаев, демонстрирующих улучшение фертильности при замене гормона роста, но на сегодняшний день не было исследований, оценивающих взаимосвязь между коррекцией гормона роста и улучшением предикторов овариального резерва, которые могут позволить более оптимальное время для продолжения криоконсервации ооцитов. [9].

AMH является стабильным маркером овариального резерва и, как полагают, остается стабильным на протяжении всего менструального цикла, что позволяет ему быть полезным предиктором фертильности пациентки [6]. Типичное увеличение значения АМГ — снижение в течение жизни женщины до неопределяемого [12]. Это исследование демонстрирует, что при терапии гормоном роста может наблюдаться динамический сдвиг в AMH и AFC.

Основываясь на этом отчете о случае, важно оценить статус гормона роста пациента с CGHD, поскольку может быть ограниченное окно для продолжения криоконсервации ооцитов, что, вероятно, будет наиболее выгодным в более раннем возрасте.Коррекция позволяет пациенту выбрать несколько вариантов фертильности, включая немедленную вспомогательную репродуктивную функцию, или продолжить мониторинг резерва яичников, поскольку нам еще не известны сроки или вероятность возврата AMH и AFC к уровням, соответствующим уменьшению резерва яичников.

Сводка

Наблюдается значительное улучшение уровня антимюллерова гормона и количества антральных фолликулов после коррекции дефицита гормона роста.

Сводка по капсуле

После коррекции дефицита гормона роста наблюдается значительное улучшение АМГ.

Источники исследования

Клиника Майо

Раскрытие информации о финансировании / конфликте интересов

Финансирование не получено или конфликт интересов.

Список литературы

1. Hull KL, Harvey S (2001) Гормон роста: роли в женском воспроизводстве. Дж. Эндокринол 168: 1-23. [Crossref]
2. Spiliotis BE (2003) Недостаточность гормона роста и ее влияние на функцию яичников. Ann N Y Acad Sci 997: 77-84. [Crossref]
3. Чандрашекар В., Зачек Д., Бартке А. (2004) Последствия измененной соматотропной системы на репродуктивную функцию. Biol Reprod 71: 17-27. [Crossref]
4. Chang SY, Tsai MY, Huang FJ, Kung FT (2002) Экспрессия инсулиноподобного фактора роста (IGF), рецептора IGF и рибонуклеиновых кислот-мессенджеров IGF-связывающего белка в лютеинизированных клетках гранулезы из фолликулов разного размера после контролируемой гиперстимуляции яичников. J Assist Reprod Genet 19: 121-126. [Crossref]
5. de Boer JA, Schoemaker J, van der Veen EA (1997) Нарушение репродуктивной функции у женщин, лечившихся от дефицита гормона роста в детстве. Clin Endocrinol (Oxf) 46: 681-689. [Crossref]
6. Hehenkamp WJ, Looman CW, Themmen AP, de Jong FH, Te Velde ER и др. (2006) Уровни антимюллерова гормона в спонтанном менструальном цикле не обнаруживают существенных колебаний. J Clin Endocrinol Metab 91: 4057-4063. [Crossref]
7. Hull KL, Harvey S (2014) Гормон роста и воспроизводство: обзор эндокринных и аутокринных / паракринных взаимодействий. Int J Endocrinol 2014: 234014. [Crossref]
8. Магон Н., Агравал С., Малик С., Бабу К.М. (2011) Гормон роста в лечении женского бесплодия. Indian J Endocrinol Metab 15 (Suppl3): S246-S247. [Crossref]
9. Adashi EY, Resnick CE, Hurwitz A, Ricciarelli E, Hernandez ER, et al.(1991) Инсулиноподобные факторы роста: связь яичников. Hum Reprod 6: 1213-1219. [Crossref]
10. Drakopoulos P, Pluchino N, Bischof P, Cantero P, Meyer P (2016) Влияние гормона роста на толщину эндометрия и результат фертильности при лечении женщин с пангипопитуитаризмом: отчет о клиническом случае. J Reprod Med 61: 78-82. [Crossref]
11. Salle A, Klein M, Pascal-Vigneron V, Dousset B, Leclere J, et al. (2000) Успешная беременность и роды после последовательного совместного лечения гормоном роста и гонадотропинами у женщины с пангипопитуитаризмом: новый протокол лечения. Fertil Steril 74: 1248-1250. [Crossref]
12. Lunding SA, Aksglaede L, Anderson RA, Main KM, Juul A, et al. (2015) AMH как предиктор преждевременной недостаточности яичников: продольное исследование 120 пациентов с синдромом Тернера. J Clin Endocrinol Metab 100: E1030-E1038. [Crossref]

Новые роли антимюллерова гормона в гипоталамо-гипофизарной функции — FullText — Neuroendocrinology 2019, Vol. 109, № 3

Абстракция

С момента своего первоначального открытия в 1940-х годах исследование физиологического действия антимюллерова гормона (АМГ), от его одноименной роли в биологии развития мужчин до его рутинного клинического использования в репродуктивном здоровье женщин, претерпело изменение парадигмы.Благодаря нескольким захватывающим исследованиям, недавно сообщавшим о непредвиденных до сих пор действиях АМГ на всех уровнях в гипогонадно-гипофизарно-гонадной оси, важность этого гормона для репродуктивного контроля как гипоталамуса, так и гипофиза находит все большую поддержку и значение. В этом обзоре мы кратко суммируем то, что известно о традиционных ролях и биологии АМГ, и как это можно интегрировать с новыми данными о действиях АМГ на уровне гипоталамо-гипофизарной оси. Мы также синтезируем важные результаты этих новых исследований и обсуждаем их потенциальное влияние и значение для нашего понимания одного из наиболее распространенных репродуктивных расстройств, поражающих в настоящее время женщин, — синдрома поликистозных яичников.

© 2019 Автор (ы) Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Антимюллеров гормон (АМГ) представляет собой гомодимерный гликопротеин, принадлежащий к семейству трансформирующих факторов роста (TGF) -β [1], и первоначально был идентифицирован из-за его роли в регрессии мюллерова протоков у мужских эмбрионов [2] . Профессор Йост [2] обнаружил, что мюллеровы протоки кролика могут независимо дифференцироваться в женскую репродуктивную систему (т.(например, матка, маточные трубы и верхние две трети влагалища) при отсутствии секрета из яичек. После гонадэктомии у кроликов, недифференцированных по половому признаку, Йост [2] трансплантировал кроликам либо яичниковую, либо тестикулярную ткань и наблюдал последующее правильное развитие гениталий самок или самцов соответственно. Эксперимент по смене парадигмы произошел, когда после гонадэктомии он имплантировал только кристалл пропионата тестостерона, отметив, что, хотя вольфовы протоки стимулировались к развитию, регресса протоков Мюллера не наблюдалось — подчеркивая, что за это отвечает фактор яичек, отличный от тестостерона. гонадная дифференцировка.Йост и Йост [3] назвали этот фактор «гормональным ингибитором» или «ингибитором Мюллера», и сегодня он более известен как АМГ или вещество, ингибирующее Мюллериан (MIS).

Ген AMH был впервые секвенирован и клонирован у млекопитающих в 1986 г. [1, 4]. Он расположен на хромосоме 19 человека и чрезвычайно хорошо сохраняется в процессе эволюции и характерен почти для всех млекопитающих [5-8], кур [9], рептилий [10], сумчатых [8], рыбок данио [11] и земноводных [ 12]. Он состоит из 5 экзонов, при этом наибольшая степень однородности наблюдается внутри экзонов 2–5.

AMH — это гликопротеин, обнаруженный в крови, что позволяет предположить, что он выполняет гормональную функцию. Основными источниками продукции, идентифицированными до сих пор, являются клетки Сертоли семенников и клетки гранулезы яичников у постнатальных животных. Однако экспрессия AMH и его эксклюзивного связывающего рецептора AMH рецептора 2 (AMHR2) также была обнаружена в простате, легких [13-15] и некоторых других органах, включая мозг и гипофиз [16-20], что позволяет предположить, что Биологические эффекты AMH намного шире, чем первоначально предполагалось.

В настоящем обзоре мы кратко суммируем предыдущие исследования, описывающие «канонические» функции AMH в гонадной функции, и осветим наше текущее понимание возникающих нейроэндокринных действий AMH в регуляции фертильности в физиологических и патологических состояниях.

AMH: от гена к белку

Ген AMH кодирует препропротеин из 560 аминокислот у человека. АМГ синтезируется как гомодимерный предшественник гликопротеина 140 кДа (состоящий из 2 мономеров по 70 кДа, стабилизированных дисульфидными мостиками), который подвергается протеолитическому расщеплению на одноосновных сайтах, чтобы стать биологически активным [21-23].AMH _{N, C} (нековалентно связанный N-концевой димер 110 кДа с C-концевым димером 25 кДа) представляет собой отщепленную биологически активную форму, тогда как нерасщепленный AMH (проAMH) хорошо описан как биологически неактивный [24-26]. Как и многие молекулы суперсемейства TGF-β, AMH должен подвергаться протеолитическому расщеплению на 2 N- и C-концевые димеры, чтобы приобрести свою биологическую функцию. Расщепление AMH дает N-концевой гомодимер массой 110 кДа, образованный двумя субъединицами 57 кДа, и активный гомодимер С массой 25 кДа, состоящий из 2 идентичных 12.Субъединицы 5 кДа. Нековалентный комплекс и прогормон — это две формы, которые преимущественно обнаруживаются в крови человека [25, 27]. Было показано, что N-концевая часть белка, несмотря на отсутствие внутренней активности, играет роль усиления активности C-конца, при этом только биологически активная область C-конца необходима для регрессии мюллерова протоков. [28].

Как установлено экспериментально in vitro, рекомбинантный АМГ может расщепляться плазмином [29]. Однако in vivo ферменты, способные расщеплять АМГ, остаются в значительной степени неизвестными.Хотя сайт расщепления с образованием биоактивного АМГ в настоящее время неизвестен, считается, что субтилизин / кексин-подобные пропротеинконвертазы ответственны за расщепление АМГ, и исследования показали, что фурин и пропротеин-конвертаза субтилизин / кексин типа 5 (PCSK5), 2 такие эндопротеазы , коэкспрессируются с AMH в семенниках эмбрионов крысы [30]. Кроме того, только PCSK5 способен расщеплять этот гормон после котрансфекции в клетки млекопитающих. Также примечательно, что эти конвертазы, как было показано, экспрессируются большим количеством тканей и клеток [31], особенно нейронами [32-34].

Являясь членом семейства TGF-β, АМГ передает сигналы через гетеродимерный комплекс трансмембранных рецепторов серин-треонинкиназы. Было показано, что AMH связывается исключительно с одним рецептором типа II, т.е. AMHR2, в то время как ни один другой лиганд не имеет эффективного связывания с ним [35]. Было показано, что AMHR2 взаимодействует с рецепторами серин / треониновых киназ типа 1 ACVR1 (рецептор активина A типа 1), BMPR1A (рецептор костного морфогенетического белка типа 1A) и BMPR1B (рецептор костного морфогенетического белка типа 1B) [36, 37].Наконец, комплекс канонически рекрутирует белки SMAD1 / 5/8, которые перемещаются в ядро ​​и участвуют в регуляции экспрессии генов [38, 39].

Роль АМГ в послеродовых гонадах

Роль АМГ в функции яичников

У женщин уровни циркулирующего АМГ хорошо коррелируют с овариальным резервом [40, 41], причем прогностическая сила уровней АМГ для овариального резерва в последнее время получила широкое распространение. золотой стандарт в системах первичной медико-санитарной помощи [42] и полезный со-предсказатель стимулированного ответа яичников [41, 43].

АМГ продуцируется клетками гранулезы, и у женщин существует сильная корреляция между уровнями АМГ в сыворотке и количеством небольших антральных фолликулов от 2 до 9 мм, обнаруживаемых ультразвуком [43-45]. AMH также является регулятором фолликулогенеза, поскольку он ингибирует начальное рекрутирование фолликулов от примордиальных фолликулов к первичным фолликулам у мышей [46, 47]. Эта роль была подтверждена экспериментами на Amh мышах, у которых было статистически увеличено количество первичных и вторичных фолликулов в возрасте 25 дней и 4 месяцев по сравнению с гетерозиготными однопометными мышами и однопометниками дикого типа.Однако через 4 и 13 месяцев уменьшенное количество примордиальных фолликулов наблюдалось у Amh -нокаут-мышей, что свидетельствует о преждевременном истощении резерва яичников [48]. Авторы пришли к выводу, что, хотя количество первичных примордиальных фолликулов, доступных сразу после рождения, не зависело от наличия AMH, это был важный фактор в подавлении рекрутирования фолликулов и, таким образом, присутствие AMH было важным для продления плодовитости. АМГ уже экспрессируется в младенческих яичниках у млекопитающих [46, 49-54], и результаты Garrel et al.[20] в 2016 году выдвинули интригующую гипотезу о том, что АМГ может играть решающую роль в гонадотропной активности женского гипофиза в младенчестве. Этот вопрос будет дополнительно обсуждаться в «Новые» роли АМГ в нейроэндокринном контроле репродукции.

В исследованиях на грызунах и людях было согласовано, что АМГ, секретируемый первичными и растущими небольшими антральными фолликулами, действует как «тормоз», препятствующий дальнейшему привлечению и развитию фолликулов. Кроме того, ФСГ-зависимое созревание фолликулов ингибируется in vitro добавлением АМГ, что указывает на то, что АМГ важен для ослабления чувствительности фолликулов к циклическому действию ФСГ [55].Это подтверждается недавним исследованием, которое показало, что уровни АМГ параллельны колебаниям количества антральных фолликулов в течение менструального цикла [56].

Эксперименты in vitro на культивируемых клетках гранулезы показали, что экзогенный АМГ также снижает активность ароматазы и количество рецепторов лютеинизирующего гормона / хориогонадотропина (LHCGR) [57, 58]. В соответствии с этим была показана отрицательная корреляция между уровнями АМГ и эстрадиола в фолликулярной жидкости малых антральных фолликулов у людей [59, 60].

У мальчиков АМГ синтезируется клетками Сертоли, и это первый гормон, секретируемый дифференцированными клетками Сертоли семенников плода, запускающий регрессию протоков Мюллера [61]. На людях было продемонстрировано, что экспрессия АМГ в яичках начинается через 44 дня после зачатия и что уровни АМГ в семенниках плода положительно коррелировали с возрастом [62].

Клетки Лейдига и Сертоли семенников экспрессируют AMHR2, что указывает на потенциальную паракринную роль в регуляции функции мужских гонад [63].Действительно, высокие дозы АМГ приводят к снижению экспрессии некоторых стероидогенных ферментов, в основном 17α-гидроксилазы P450 / C17-20 лиазы (P450c17), и, следовательно, к снижению секреции тестостерона in vitro [64] и in vivo [65]. Одновременно АМГ также вызывает снижение экспрессии LHR, что в дальнейшем должно снижать секрецию тестостерона [64]. В соответствии с этими данными, у мальчиков с непальпируемыми яичками определение уровня циркулирующего АМГ может помочь отличить крипторхизм от анорхизма, а также дифференцировать дисгенетические причины нарушений полового развития от причин нарушения синтеза или действия андрогенов [66]. .Физиологически уровень АМГ падает у мальчиков в период полового созревания с повышением уровня тестостерона и началом сперматогенеза [67]; однако следует отметить, что это андроген-опосредованное снижение уровней АМГ ограничено постнатальной жизнью, поскольку незрелые клетки Сертоли лишены экспрессии рецептора андрогенов [68, 69]. Интересно, что у мышей с дефицитом АМГ уровень тестостерона в крови находится в пределах нормы, что позволяет предположить, что компенсаторные механизмы могут действовать, заменяя взаимосвязанную обратную связь между двумя гормонами.Между тем, у самцов мышей с целевыми мутациями AMHR2 развивается гиперплазия клеток Лейдига, что указывает на ингибирующую роль AMH в пролиферации клеток Лейдига [70]. Секретируя АМГ в периферическое кровообращение, клетки Сертоли также секретируют АМГ в семенные канальцы, где он присутствует в гораздо более высоких концентрациях по сравнению с плазмой [71, 72]; однако роль АМГ в сперме в настоящее время неясна.

«Новые» роли АМГ в нейроэндокринном контроле репродукции

Роль АМГ в гипоталамусе

Было показано, что зрелые нейроны в мозге взрослого человека экспрессируют высокие уровни рецепторов АМГ у обоих полов [16-18].

В последние годы начали выясняться новые нейроэндокринные действия AMH. В 2016 году Чимино и др. [19] обнаружили, что AMHR2 экспрессируется в значительной подгруппе нейронов гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) как у мышей (рис. 1), так и у людей. Интересно, что AMHR2 также широко экспрессируется в разных областях мозга и типах клеток, участвующих в центральном контроле репродукции, включая organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) гипоталамуса и срединное возвышение [19].Неопубликованные данные из той же группы показали, что нейроны, экспрессирующие синтазу оксида азота (nNOS), локализованные в OVLT, также экспрессируют AMHR2 (Fig. 1e). Известно, что нейроны nNOS, распределенные в преоптической области в среднем преоптическом ядре (MEPO) и в OVLT, где расположены нейроны, экспрессирующие nNOS и GnRH [73-75] и взаимодействующие функционально [76, 77], участвуют в контроле репродуктивные функции у млекопитающих [78]. Будущие исследования будут направлены на выяснение точной роли AMH на нейронах nNOS гипоталамуса и на то, может ли он участвовать в nNOS-опосредованных эффектах, необходимых для начала выброса ЛГ, индуцированного гонадными стероидами у мышей [75].На уровне среднего возвышения AMHR2, как было показано, экспрессируется эндотелиальными клетками, таницитами и большинством нейронов дугообразного ядра (Fig. 1f-h). Интересно, что фенестрированные эндотелиальные клетки и танициты, как известно, регулируют секрецию GnRH, тесно взаимодействуя с окончаниями GnRH в ME [79]. Однако роль AMH в отношении этих типов ненейрональных клеток еще предстоит определить. Первое функциональное исследование, оценивающее роль АМГ в нейрональной активности ГнРГ, было опубликовано в 2016 году и показало, что примерно половина популяции нейронов ГнРГ, расположенная в преоптической области гипоталамуса, экспрессирует AMHR2 и реагирует на экзогенный АМГ увеличением своей нейрональной активности и секреции ГнРГ, в результате чего в увеличении секреции ЛГ, эквивалентном уровням, необходимым для овуляторного всплеска [19].

Рис. 1.

AMHR2 в популяциях гипоталамических клеток взрослых самок мышей, контролирующих фертильность. a – h Репрезентативные корональные срезы, иммуномеченные с использованием антител против GnRH, Tomato, GFP и nNOS. — иммунореактивность GnRH на уровне OVLT. Стрелки указывают тела клеток GnRH. b – d Экспрессия AMHR2 в Amhr2 :: Cre ^+/– ; tdTomato ^{loxP / +} OVLT секциях. Amhr2 широко экспрессируется в этом регионе. Субпопуляция нейронов GnRH (почти 50%) экспрессирует помидоры (стрелки). Стрелки указывают на тела клеток GnRH, которые на Amhr2 отрицательны. e nNOS иммунореактивность на уровне OVLT. Несколько нейронов, экспрессирующих nNOS, в этой области экспрессируют Amhr2 (стрелки). f – h Экспрессия Amhr2 была также проанализирована в репортерной линии мышей Amhr2 :: Cre ^+/– ; LacZ / EGFP . Amhr2 был обнаружен в дугообразном ядре (ARN) и на среднем возвышении (ME; стрелки в g ), где выступают концы GnRH (красное окрашивание). Amhr2 -экспрессирующие клетки были обнаружены в таницитах гипоталамуса (загар; стрелки в ч ), выстилающих третий желудочек (3V) и эндотелиальных клетках (ec; стрелки в ч ) [см. Также 19].

Электрофизиологические эксперименты, проведенные на срезах культур преоптических областей от GnRH животных, показали, что действие экзогенного АМГ на активность нейронов является прямым [19]; однако, основываясь на широкой экспрессии AMHR2 в гипоталамических областях, нельзя исключать синергетическое действие других нейрональных и ненейрональных типов клеток, в конечном итоге приводящее к повышенной секреции GnRH.

Еще один момент, который стоит рассмотреть, касается центральных эффектов периферического АМГ и того, может ли он получить доступ к мозгу или нет. В недавнем исследовании [80] было показано, что периферически вводимый биоактивный AMH _C достигает мозга на уровне ME и действует центрально, индуцируя активацию нейронов GnRH, о чем свидетельствует увеличение числа нейронов GnRH, экспрессирующих c- фос. Ранее было показано, что кровь человека содержит проАМГ и АМН _{N, C} [25, 81].В свете этих соображений существует по крайней мере 2 возможных сценария относительно того, как периферический AMH может приводить к центральной активации нейронов GnRH: циркулирующие AMH _{N, C} могут (1) связываться с эндотелиальными клетками ME, которые экспрессируют AMHR2, для индукции высвобождения NO, который, как известно, сильно контролирует секрецию GnRH и структурную пластичность в нейрогемном соединении [78], или (2) действует непосредственно на дендриты и терминалы GnRH, которые выходят за пределы гематоэнцефалического барьера в OVLT [82] ] и в ME, соответственно, и / или модулировать ремоделирование цитоскелета в специализированных эпендимальных глиальных клетках, называемых таницитами, для увеличения доставки гонадолиберина в гипофиз [79] (рис.2). Действительно, ME и OVLT содержат высокопроницаемые фенестрированные эндотелиальные клетки, которые позволяют свободно проходить молекулам ниже 35 кДа [83, 84], таким как биоактивный AMH. Однако, экспрессируются ли прогормоновые конвертазы и фурин, ответственные за расщепление с образованием биоактивного AMH, в фенестрированных сосудах околожелудочковых органов и подвергается ли циркулирующий AMH _{N, C} дальнейшему расщеплению на этих участках, еще предстоит исследовать.

Рис. 2.

Экспрессия и функция AMH вдоль оси гипоталамуса-гипофиза-гонад самок у грызунов.АМГ экспрессируется в яичниках с младенческого периода до взрослого возраста [см. 46, 49-53]. AMHR2 широко экспрессируется в различных областях мозга и типах клеток, участвующих в центральном контроле репродукции, включая OVLT гипоталамуса и медианное возвышение (ME) [19], хотя роль AMH в этих популяциях клеток еще не определена. Нейроны GnRH также экспрессируют AMHR2 и реагируют на AMH увеличением своей нейрональной активности и секреции GnRH. Amhr2 транскриптов и белок AMHR2 были обнаружены в гипофизах грызунов [20, 85].Сообщалось, что АМГ стимулирует секрецию ФСГ и транскриптов Fshb гипофиза [20]. GnRH трансактивирует промотор AMHR2 человека в клетках LβT2, и было показано, что экспрессия Amhr2 по-разному регулируется частотой импульсов GnRH с индукцией при высокой пульсации GnRH [86]. Также известно, что увеличение частоты GnRH приводит к преимущественной секреции LH. Наконец, высокие уровни гонадотропиновых гормонов в младенческом периоде были недавно предложены для преждевременной сенсибилизации первых фолликулярных волн к действию ФСГ [54], что снижает экспрессию Amh в этих фолликулах, способствуя экспрессии ароматазы Cyp19a1, и E2. производство.

Роль AMH в гипофизе

Как транскрипты AMHR2, так и белок были обнаружены в иммортализованных клеточных линиях гипофиза, полученных из гонадотропов гипофиза (LβT2), и в гипофизах крыс [20, 85]. Bédécarrats et al. [85] продемонстрировали, что стимуляция AMH клеток LβT2 индуцирует транскрипционную активацию промоторов гена Lhb , но не Fshb . Интересно, что костимуляция клеток LβT2 с помощью AMH и агониста GnRH увеличивала активность люциферазы, управляемую промотором гена гонадотропина Fshb и Lhb [85].Это говорит о том, что АМГ усиливает действие GnRH на промотор гена Fshb и действует синергично с агонистом GnRH, стимулируя активность промотора гена Lhb . Группа Коэна-Таннуджи дополнительно исследовала этот вопрос в ряде последующих исследований [20, 86]. Используя комбинацию подходов in vitro и in vivo, эти авторы сообщили о половой диморфной экспрессии Amhr2 транскриптов в постнатальном гипофизе крыс с более высокими уровнями стационарного транскрипта у незрелых самок крыс, чем у самцов [20].Кроме того, они предоставили убедительные доказательства того, что АМГ увеличивает секрецию ФСГ у неполовозрелых самок. Сообщалось, что АМГ усиливает секрецию ФСГ и транскриптов Fshb гипофиза, не влияя на уровни ЛГ [20]. Та же группа недавно продемонстрировала, что экспрессия генов Amhr2 как человека, так и мыши в гонадотропных клетках регулируется GnRH [86]. Действительно, используя клетки LβT2 в системе перифузии, эти авторы показали, что GnRH при высокой частоте импульсов увеличивает экспрессию Amhr2 , тогда как более низкие частоты неэффективны [86].Однако физиологические последствия активации Amhr2 за счет высокой частоты импульсов GnRH еще предстоит понять.

У млекопитающих младенческий период характеризуется кратковременным повышением уровней 2 гонадотропинов вскоре после рождения [52, 87-90]. Это явление, известное как минипубертат у людей, является первым из трех периодов активации, которые запускают ось HPG для полового созревания и фертильности взрослых, приводя в движение рост первой волны фолликулов яичников, которые будут овулировать в период полового созревания у женщин, и развитие фолликулов яичников. семенники у мужчин [91].Интересно, что амплитуда минипубертата (подтвержденная уровнем ФСГ) сильно варьируется в зависимости от гестационного возраста при рождении как у мальчиков, так и у девочек, увеличиваясь до 300 раз у недоношенных новорожденных девочек [92]. У грызунов аналогичный кратковременный пик ФСГ был зарегистрирован примерно на 12–14 дней постнатальной жизни [93, 94]. Примечательно, что в то же время (PN14) AMH подавляется в преантральных / ранних антральных фолликулах первых волн [54]. Используя культуры яичников инфантильных мышей, эти авторы продемонстрировали существование репрессивного действия ФСГ на экспрессию АМГ в преантральных / ранних антральных фолликулах первых фолликулярных волн.Поскольку обработка младенческих яичников в органотипических культурах с AMH снижает FSH-опосредованную экспрессию ароматазы Cyp19a1 , авторы предположили, что негативное действие FSH на экспрессию AMH необходимо для ослабления ингибирующего действия AMH на FSH-зависимый биосинтез E2 в этих растущие фолликулы [54].

В целом эти исследования пролили новый свет на роль АМГ в контроле гипоталамо-гипофизарной функции и регуляции фертильности в физиологических условиях в младенческий период и во взрослом возрасте (рис.2).

Релевантность АМГ для синдрома поликистозных яичников

Функциональные вариации пути АМГ при синдроме поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — сложное репродуктивное эндокринное заболевание, поражающее более 10% женщин во всем мире и являющееся основной причиной ановуляторного бесплодия [95]. Кроме того, СПКЯ ассоциирует сопутствующие заболевания, включая метаболическую дисфункцию и повышенный риск сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [96, 97].

Недавнее международное руководство по оценке и лечению СПКЯ, опубликованное в 2018 г. [98], способствует использованию диагностических критериев Роттердама [99]. Эти критерии требуют наличия как минимум 2 из следующих 3 признаков СПКЯ: олиго-ановуляции, гиперандрогении и морфологии поликистозных яичников при УЗИ.

СПКЯ долгое время считалось в основном патологией гонад, но в последнее время накопленные данные начали проливать свет на нейроэндокринные нарушения, связанные с патофизиологией этого синдрома [100].У женщин с СПКЯ уровни АМГ в сыворотке часто бывают в 2-3 раза выше, чем у женщин со здоровыми яичниками [101, 102]. Более того, тяжесть фенотипа СПКЯ коррелирует с продукцией АМГ, которая выше у ановуляторных, чем у овуляторных пациентов с СПКЯ [103-105]. Интересно, что уровни циркулирующего АМГ были значительно выше у естественно гиперандрогенных самок макак-резусов, которые проявляют черты, типичные для женщин с СПКЯ [106].

Клинически наблюдаемые корреляции между повышенными базальными уровнями АМГ и СПКЯ привели к хорошо развитой физиологической роли АМГ в развитии фолликулов [107].

У женщин с СПКЯ была показана положительная корреляция между уровнями ЛГ и АМГ в сыворотке [108] независимо от уровней андрогенов и ФСГ [109]. Кроме того, несколько авторов показали, что ЛГ может стимулировать секрецию и экспрессию АМГ [103, 110]. Гипертонус ЛГ обнаруживается примерно у 50% женщин с СПКЯ, с распространенностью до 95% у метаболически здоровых женщин с СПКЯ [111]. Высокие уровни циркулирующего ЛГ у женщин с СПКЯ еще больше усугубляют гиперандрогенизм, стимулируя выработку андрогенов текальными клетками.Увеличение частоты ЛГ у этих женщин может быть связано с отсутствием отрицательной обратной связи от прогестерона в результате пренатальной андрогенизации гипоталамуса [100, 112]. Повышенная частота импульсов ЛГ также указывает на увеличение частоты импульсов ГнРГ [113, 114]. Тем не менее, происхождение гиперсекреции ГнРГ у женщин с СПКЯ неизвестно, равно как и может ли этого быть достаточно для запуска каскада событий, ведущих к СПКЯ. Как подробно описано выше, недавнее исследование показало, что у грызунов АМГ индуцирует секрецию ЛГ, стимулируя активацию нейронов ГнРГ и последующую секрецию нейропептидов [19].Эти результаты поднимают новаторскую гипотезу о том, что АМГ, циркулирующие уровни которого аномально повышены у пациентов с СПКЯ с тяжелой олиго-ановуляцией, может вносить значительный вклад в гормональные и гонадные изменения, которые наблюдаются у женщин с СПКЯ, и оказывать центральное влияние на фертильность. влияющие на возбудимость нейронов гонадолиберина пренатально и / или постнатально.

АМГ и нейроэндокринные истоки СПКЯ

Семейные кластерные исследования и исследования близнецов показали, что СПКЯ имеет сильный наследственный компонент [115].Полиморфизмы AMH и AMHR2 были выявлены у женщин с СПКЯ [116–118]. Однако полиморфизмы, идентифицированные в сигнальном пути AMH и в других генах, не объясняют частоту заболевания [119], предполагая, что экологические и эпигенетические механизмы могут играть гораздо большую роль в возникновении СПКЯ.

У женщин с СПКЯ эндокринные изменения, такие как гормональный дисбаланс, во время беременности могут способствовать повышенному риску развития СПКЯ у их потомства [120].Пренатальное воздействие андрогенов, тестостерона (Т) или дигидротестостерона, как сообщается, генерирует наиболее близкий к СПКЯ фенотип в различных моделях животных [100]. Это указывает на пренатальный гиперандрогенизм как на один из основных триггеров программирования развития СПКЯ. Примечательно, что 2 недавних исследования [80, 121] показали, что беременные женщины с СПКЯ имеют значительно более высокие уровни циркулирующего АМГ (во втором триместре беременности, а также в срок), чем беременные женщины с нормальной фертильностью.Этот в 2 раза более высокий уровень AMH по сравнению с контролем добавляет AMH к списку потенциальных кандидатов в пренатальном программировании СПКЯ. Piltonen et al. [121] также сообщили новые данные о корреляции между гестационным АМГ и уровнями андрогенов у людей на поздних сроках беременности во временном окне, чувствительном к запускающему СПКЯ-подобному фенотипу у потомства на животных моделях. Более того, недавние данные также предполагают возможную роль АМГ в патогенезе трансгенеративного СПКЯ, поскольку высокие гестационные уровни АМГ у мышей приводят к гиперандрогенному фенотипу СПКЯ у взрослых самок потомства [80] (рис.3).

Рис. 3.

AMH пренатальное репрограммирование СПКЯ: потенциальные пренатальные и постнатальные механизмы. У беременных с СПКЯ уровень циркулирующего АМГ в 2 раза выше, чем у беременных с нормальной фертильностью во втором триместре беременности, а также в срок [80, 121]. У мышей пренатальное воздействие повышенных уровней АМГ приводит к повышенной пульсации ГнРГ / ЛГ у маток, стимулируя гестационный стероидогенез и гиперандрогенизм. Избыток ЛГ у матери (обусловленный действием АМГ в гипоталамусе матери), отдельно или в комбинации с АМГ, задействует плацентарный дефицит путем ингибирования экспрессии ароматазы.Это приводит к увеличению биодоступности тестостерона. Повышенный уровень тестостерона запускает каскад событий у потомства, которые сводятся к изменению гипоталамической проводки. У взрослых самок потомства с СПКЯ увеличение возбуждающего воздействия на ГнРГ приводит к постоянному повышению возбуждающей активности нейронов ГнРГ. Наконец, конститутивная гиперактивность нейронов ГнРГ стимулирует выработку андрогенов яичниками, что, по-видимому, ингибирует негативные эффекты обратной связи эстрогенов и прогестерона на пульсирующее высвобождение ЛГ, нарушая фолликулогенез и овуляцию и, таким образом, способствуя порочному кругу СПКЯ [см. Также 80].

Интересно, что пренатальное лечение АМГ приводит к значительному трехкратному увеличению Т в матках, что, вероятно, отвечает за перестройку гипоталамических контуров плода (рис. дефекты потомства. Однако еще предстоит оценить, повышены ли уровни тестостерона в околоплодных водах плода. AMH-зависимая материнская андрогенизация, скорее всего, является результатом двойного действия AMH на физиологию самок: (1) центральное действие, усугубляющее GnRH- и LH-управляемый стероидогенез яичников и (2) управляемое AMH ингибирование экспрессии ароматазы в плаценты, что приводит к увеличению биодоступности тестостерона [80].Было показано, что у людей АМГ изменяет ферментативную активность синтеза стероидных гормонов [122], а у женщин с СПКЯ сообщалось о снижении активности ароматазы плаценты и повышенной стероидогенной активности [101], что подтверждает выводы группы исследователей. Джакобини также у людей. Большинство женщин с СПКЯ являются гиперандрогенными во время беременности [120, 123], но причина этого остается загадкой. Работа Tata et al. [80] выдвигает интригующую гипотезу о том, лежит ли происхождение гестационного гиперандрогении у женщин с СПКЯ в повышенных уровнях АМГ во время беременности и ингибировании экспрессии / активности ароматазы, хотя пока не известно, существует ли причинная связь между АМГ и тестостероном. во время вынашивания у человека.Другой важный вывод этого исследования связан с тем фактом, что AMH-зависимый пренатальный гиперандрогенизм приводит к стойкой гиперактивности нейронов GnRH у взрослых потомков (рис. 3). Новое предложение, лежащее в основе этого исследования, заключается в том, что СПКЯ может включать дерегуляцию мозга и что обострение нейрональной активности / секреции ГнРГ может быть основой нейроэндокринных аномалий, которые сопровождают нарушения гонад при синдроме. Действительно, пренатальное совместное лечение АМГ с антагонистом ГнРГ предотвращало появление СПКЯ-подобных нейроэндокринных признаков у потомства, предполагая критическую роль ГнРГ в пренатальном программировании болезни [80].Что еще более поразительно, те же авторы предоставили убедительные доказательства того, что периодическая доставка антагониста GnRH взрослым пренатальным мышам, получавшим AMH, исправляла их нейроэндокринные и репродуктивные изменения. Учитывая тот факт, что антагонисты ГнРГ часто используются в клинике, фармакологический антагонизм, направленный на сдерживание секреции ГнРГ-ЛГ, является привлекательной терапевтической стратегией для восстановления овуляции и фертильности у лиц с СПКЯ, характеризующихся высокими уровнями ЛГ.

Заключение

С момента его открытия были достигнуты большие успехи, которые позволили нам развить понимание роли AMH как в мужской, так и в женской гонадной функции и как дисрегулируемая передача сигналов AMH участвует в синдромах бесплодия.Несмотря на то, что благодаря этому огромному объему работы у нас теперь гораздо более широкое понимание таких расстройств, как СПКЯ, мы все еще далеки от понимания истинной этиологии этого синдрома, поскольку генетические особенности лишь частично способны поддерживать часть клинических проявлений. случаи. Недавняя работа, основанная на открытии рецепторов AMH вне гонад и их способности регулировать гонадотропные клетки передней доли гипофиза и гипоталамуса, убедительно свидетельствует о том, что AMH является нейроэндокринным регулятором фертильности.Еще предстоит проделать большую работу, чтобы выяснить способ действия гипоталамуса и значение его роли в гипофизе, но эти новые участки действия дают новое понимание патофизиологии репродуктивной дисфункции и открывают новые пути исследований.

Благодарность

Это исследование было поддержано Европейским исследовательским советом (ERC) в рамках программы исследований и инноваций Horizon 2020 Европейского Союза (ERC-2016-CoG to P.G .; грантовое соглашение No.725149 / REPRODAMH) и Национальным институтом санте и медицинских исследований (INSERM), Франция (грант № U1172).

Заявление о раскрытии информации

Авторам нечего раскрывать.

Список литературы

1. Кейт Р.Л., Матталиано Р.Дж., Хессион С, Тизард Р., Фарбер Н.М., Чунг А. и др.Выделение бычьих и человеческих генов на вещество, ингибирующее Мюллериан, и экспрессию человеческого гена в клетках животных. Клетка. 1986 июн; 45 (5): 685–98.
2. Йост А. Возрастной фактор кастрации плодов кроликов мужского пола. Proc Soc Exp Biol Med. Ноябрь 1947 г., 66 (2): 302–3.
3. Jost A, Jost CA.Проблемы эндокринологии плода: гонадные и гипофизарные гормоны. Недавние Prog Horm Res. 1953; 8: 379–418.
4. Пикард Дж. Я., Бенарус Р., Герье Д., Джоссо Н., Кан А. Клонирование и экспрессия кДНК антимюллерова гормона. Proc Natl Acad Sci USA. 1986, август; 83 (15): 5464–8.
5. Мюнстерберг А., Ловелл-Бэдж Р.Экспрессия гена антимюллерова гормона мыши предполагает его роль как в мужской, так и в женской половой дифференциации. Разработка. 1991 Октябрь; 113 (2): 613–24.
6. Хакк С., Ли М.М., Тизард Р., Виск М., ДеМаринис Дж., Донахью П.К. и др. Выделение крысиного гена вещества, ингибирующего мюллериан.Геномика. 1992 апр; 12 (4): 665–9.
7. Lahbib-Mansais Y, Barbosa A, Yerle M, Parma P, Milan D, Pailhoux E, et al. Картирование у свиней генов, участвующих в половой дифференциации: AMH, WT1, FTZF1, SOX2, SOX9, AHC, а также плацентарного и эмбрионального CYP19. Cytogenet Cell Genet. 1997. 76 (1-2): 109–14.
8. Pask AJ, Whitworth DJ, Mao CA, Wei KJ, Sankovic N, Graves JA, et al. Структура гена антимюллерова гормона сумчатого, регуляторные элементы и экспрессия. Биол Репрод. 2004, январь; 70 (1): 160–7.
9. Ореаль Э., Пье С., Маттей М.Г., Жоссо Н., Пикар Дж.Й., Карре-Эузеб Д. и др.Ранняя экспрессия AMH в гонадах куриного эмбриона предшествует экспрессии тестикулярного SOX9. Dev Dyn. 1998 Авг; 212 (4): 522–32.
10. Вестерн PS, Гарри JL, Грейвс JA, Синклер AH. Определение пола в зависимости от температуры у американского аллигатора: AMH предшествует экспрессии SOX9. Dev Dyn.1999 декабрь; 216 (4-5): 411–9.
11. Schulz RW, Bogerd J, Male R, Ball J, Fenske M, Olsen LC и др. Эстроген-индуцированные изменения в экспрессии amh и dmrt1 сигнализируют о нарушении полового развития самцов у рыбок данио. Environ Sci Technol. 2007 сентябрь; 41 (17): 6305–10.
12. Аль-Асаад I, Шардар Д., ди Клементе Н., Пикард Дж. Ю., Дюмон Х., Чеснель А. и др.Мюллерово ингибирующее вещество у хвостатого земноводного Pleurodeles waltl. Эндокринология. 2013 Октябрь; 154 (10): 3931–6.
13. Густафсон М.Л., Ли М.М., Асмундсон Л., Маклафлин Д.Т., Донахью П.К. Препарат Мюллера в диагностике и лечении интерсекс-патологий и патологий гонад.J Pediatr Surg. Март 1993 г., 28 (3): 439–44.
14. Long WQ, Ranchin V, Pautier P, Belville C, Denizot P, Cailla H и др. Определение минимальных уровней сывороточного антимюллерова гормона во время наблюдения за пациентами с гранулезно-клеточной опухолью яичников с помощью высокочувствительного иммуноферментного анализа.J Clin Endocrinol Metab. 2000 Февраль; 85 (2): 540–4.
15. Ла Марка А, Де Лео V, Джулини С., Орвието Р., Мальмуси С., Джаннелла Л. и др. Антимюллеров гормон у женщин в пременопаузе и после спонтанной или хирургической менопаузы. J Soc Gynecol Investig. 2005 Октябрь; 12 (7): 545–8.
16. Ван П.Я., Койши К., МакГичи А.Б., Кимбер М., Маклафлин Д.Т., Донахью П.К. и др.Вещество, ингибирующее мюллериан, действует как фактор выживания мотонейронов in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ноя; 102 (45): 16421–5.
17. Ван П.Я., Протеро А., Кларксон А.Н., Имхофф Ф., Койши К., МакЛеннан И.С. Вещество, ингибирующее Мюллериан, способствует возникновению связанных с полом предубеждений в мозгу и поведении.Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Апрель; 106 (17): 7203–8.
18. Lebeurrier N, Launay S, Macrez R, Maubert E, Legros H, Leclerc A, et al. Антимюллерова гормональная регуляция нейросерпина, ингибитора серинпротеазы. J Cell Sci. Октябрь 2008 г .; 121 (Pt 20): 3357–65.
19. Чимино И., Касони Ф., Лю Х, Мессина А., Паркаш Дж., Джамин С.П. и др.Новая роль антимюллерова гормона в регуляции возбудимости нейронов ГнРГ и секреции гормонов. Nat Commun. 2016 Янв; 7 (1): 10055.
20. Гаррель Дж., Расин С., Л’Оте Д., Денойель С., Гигон С.Дж., ди Клементе Н. и др. Антимюллеров гормон: новый актер полового диморфизма в гонадотропной активности гипофиза до полового созревания.Sci Rep.2016 Март; 6 (1): 23790.
21. Пикард Дж., Джоссо Н. Антимюллеров гормон: оценка молекулярной массы с помощью гель-фильтрации. Биомедицина. 1976 июн; 25 (4): 147–50.
22. Пикард Дж., Джоссо Н.Очистка тестикулярного антимюллерова гормона, позволяющая непосредственно визуализировать чистый гликопротеин и определить выход и коэффициент очистки. Mol Cell Endocrinol. 1984, январь, 34 (1): 23–9.
23. ди Клементе Н., Гаффари С., Пепинский Р. Б., Пье С., Джоссо Н., Кейт Р. Л. и др.Количественный и межвидовой тест на биологическую активность антимюллерова гормона: анализ ароматазы яичников плода. Разработка. Март 1992 г., 114 (3): 721–7.
24. ди Клементе Н., Жамин С.П., Луговской А., Кармилло П., Эренфельс С., Пикар Дж. Я. и др. Процессинг антимюллерова гормона регулирует активацию рецептора по механизму, отличному от TGF-бета.Мол Эндокринол. 2010 ноя; 24 (11): 2193–206.
25. Панкхерст М.В., МакЛеннан И.С. Кровь человека содержит как нерасщепленный предшественник антимюллерова гормона, так и комплекс Nh3- и COOH-концевых пептидов. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 ноя; 305 (10): E1241–7.
26. MacLaughlin DT, Hudson PL, Graciano AL, Kenneally MK, Ragin RC, Manganaro TF и ​​др.Регрессия мюллерова протока и антипролиферативная биоактивность вещества, ингибирующего мюллериан, находятся в его карбоксиконцевом домене. Эндокринология. Июль 1992 г., 131 (1): 291–6.
27. Макленнан И.С., Панкхерст М.В. Антимюллеров гормон — это гонадный цитокин с двумя циркулирующими формами и скрытым действием.J Endocrinol. 2015 сентябрь; 226 (3): R45–57.
28. Wilson CA, di Clemente N, Ehrenfels C, Pepinsky RB, Josso N, Vigier B и др. Веществу, ингибирующему мюллериан, требуется его N-концевой домен для поддержания биологической активности, что является новым открытием в суперсемействе трансформирующего фактора роста-бета.Мол Эндокринол. 1993 Февраль; 7 (2): 247–57.
29. Пепинский РБ, Синклер Л.К., Чоу Е.П., Матталиано Р.Дж., Манганаро Т.Ф., Донахью П.К. и др. Протеолитический процессинг вещества, ингибирующего мюллериан, дает фрагмент, подобный трансформирующему фактору роста бета. J Biol Chem. 1988 декабрь; 263 (35): 18961–4.
30. Nachtigal MW, Ingraham HA. Биоактивация вещества, ингибирующего Мюллериан, во время развития гонад с помощью kex2 / субтилизин-подобной эндопротеазы. Proc Natl Acad Sci USA. Июль 1996 г., 93 (15): 7711–6.
31. Стадлер С., Реджепадж Э., Синган В.Р., Мерфи Р.Ф., Пепперкок Р., Улен М. и др.Иммунофлуоресценция и мечение флуоресцентными белками показывают высокую корреляцию для локализации белка в клетках млекопитающих. Нат методы. 2013 Апрель; 10 (4): 315–23.
32. Каин Б.М., Коннолли К., Блюм А., Вишнувардхан Д., Марчанд Дж. Э., Бейнфельд М.С. Распределение и совместная локализация холецистокинина с ферментами прогормон конвертазы PC1, PC2 и PC5 в головном мозге крыс.J Comp Neurol. 2003 декабрь; 467 (3): 307–25.
33. Вильнёв П., Сейда Н.Г., Боде А. Иммуногистохимические доказательства участия PC1 в обработке пронейротензина в головном мозге крысы. Нейроотчет. 2000 ноя; 11 (16): 3443–7.
34. Вински-Соммерер Р., Бенджаннет С., Ровер С., Барберо П., Сейда Н. Г., Эпельбаум Дж. И др.Региональная и клеточная локализация нейроэндокринного прогормона, конвертирующего PC1 и PC2, в центральной нервной системе крыс. J Comp Neurol. 2000 августа; 424 (3): 439–60.
35. Мишина Ю., Рей Р., Finegold MJ, Мацук М.М., Джоссо Н., Кейт Р.Л. и др. Генетический анализ пути передачи сигнала вещества, ингибирующего Мюллериан, в половой дифференциации млекопитающих.Genes Dev. 1996 Октябрь; 10 (20): 2577–87.
36. Baarends WM, ван Хелмонд MJ, Post M, van der Schoot PJ, Hoogerbrugge JW, de Winter JP, et al. Новый член семейства трансмембранных рецепторов серин / треонинкиназы специфически экспрессируется в гонадах и мезенхимальных клетках, прилегающих к мюллеровому протоку.Разработка. 1994, январь; 120 (1): 189–97.
37. ди Клементе Н., Уилсон С., Фор Э, Буссен Л., Кармилло П., Тизард Р. и др. Клонирование, экспрессия и альтернативный сплайсинг рецептора антимюллерова гормона. Мол Эндокринол. 1994 август; 8 (8): 1006–20.
38. Джоссо Н., Клементе Н.Путь трансдукции антимюллерова гормона, полоспецифичного члена семейства TGF-бета. Trends Endocrinol Metab. 2003 Март; 14 (2): 91–7.
39. Shi Y, Massagué J. Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру. Клетка. 2003 июн; 113 (6): 685–700.
40. ван Ройдж И.А., Брокманс Ф.Дж., те Велде Э.Р., Фаузер Б.К., Банси Л.Ф., де Йонг Ф.Х. и др.Уровни антимюллерова гормона в сыворотке: новый показатель резерва яичников. Hum Reprod. 2002 декабрь; 17 (12): 3065–71.
41. Peñarrubia J, Fábregues F, Manau D, Creus M, Casals G, Casamitjana R и др. Базальные и стимулирующие на 5 день концентрации антимюллерова гормона в сыворотке как предикторы реакции яичников и беременности в циклах вспомогательных репродуктивных технологий, стимулированных агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона — обработкой гонадотропином.Hum Reprod. 2005 Апрель; 20 (4): 915–22.
42. Гриннеруп А.Г., Линдхард А., Соренсен С. Роль антимюллерова гормона в женской фертильности и бесплодии — обзор. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012 ноябрь; 91 (11): 1252–60.
43. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, Artenisio AC и др.Антимюллеров гормон (АМГ) как прогностический маркер вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обновление Hum Reprod. Март-апрель 2010 г.; 16 (2): 113–30.
44. Дьюайи Д., Гронье Х, Понселе Э, Робин Дж., Леруа М., Пиньи П. и др. Диагностика синдрома поликистозных яичников (СПКЯ): пересмотр пороговых значений количества фолликулов на УЗИ и уровня АМГ в сыворотке для определения поликистозных яичников.Hum Reprod. 2011 ноябрь; 26 (11): 3123–9.
45. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, Broekmans F, Dilaver N, Fanchin R и др. Физиология и клиническое применение антимюллеровского гормона у женщин. Обновление Hum Reprod. 2014 Май-июнь; 20 (3): 370–85.
46. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, Artenisio AC и др.Антимюллеров гормон (АМГ) как прогностический маркер вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обновление Hum Reprod. Март-апрель 2010 г.; 16 (2): 113–30.
47. Карлссон И.Б., Скотт Дж. Э., Виссер Дж. А., Ритвос О., Теммен А. П., Ховатта О. Антимюллеров гормон подавляет начало роста первичных фолликулов яичников человека in vitro.Hum Reprod. 2006 Сентябрь; 21 (9): 2223–7.
48. Дурлингер А.Л., Крамер П., Карелс Б., де Йонг Ф.Х., Уиленбрук Дж. Т., Гротегоед Дж. А. и др. Контроль за привлечением примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мышей. Эндокринология. 1999 декабрь; 140 (12): 5789–96.
49. Baarends WM, Uilenbroek JT, Kramer P, Hoogerbrugge JW, van Leeuwen EC, Themmen AP, et al.Экспрессия рибонуклеиновой кислоты в яичниках крыс во время постнатального развития, эстрального цикла и индуцированного гонадотропином роста фолликулов, передающих рецептор антимюллерова гормона и антимюллерова гормона II типа. Эндокринология. 1995 ноябрь; 136 (11): 4951–62.
50. Mazaud S, Guigon CJ, Lozach A, Coudouel N, Forest MG, Coffigny H и др.Установление репродуктивной функции и преходящей фертильности самок крыс, лишенных первичного фолликула после гамма-облучения плода. Эндокринология. 2002 декабрь; 143 (12): 4775–87.
51. Hagen CP, Aksglaede L, Sørensen K, Main KM, Boas M, Cleemann L, et al. Уровни антимюллерова гормона в сыворотке как маркер функции яичников у 926 здоровых женщин от рождения до зрелого возраста и у 172 пациентов с синдромом Тернера.J Clin Endocrinol Metab. 2010 ноябрь; 95 (11): 5003–10.
52. Куири-Ханнинен Т., Каллио С., Сеури Р., Тюрвяйнен Э., Лиакка А., Тапанайнен Дж. И др. Постнатальные изменения в гипофизарно-яичниковой оси у недоношенных и доношенных девочек. J Clin Endocrinol Metab. 2011 ноябрь; 96 (11): 3432–9.
53. Торрес-Ровира Л., Сукку С., Пашиу В., Манка М.Э., Гонсалес-Булнес А., Леони Г.Г. и др. Послеродовая активация гипофиза и фолликулов: пересмотренная гипотеза на модели овец. Репродукция. 2016 Март; 151 (3): 215–25.
54. Девиллерс М., Пети Ф., Клюзе В., Франсуа С.М., Гитон Ф., Гаррель Г. и др.ФСГ подавляет АМГ для поддержки синтеза эстрадиола в яичниках у инфантильных мышей. J Endocrinol. 2018 ноя; pii: JOE-18-0313.R1.
55. Дурлингер А.Л., Грюйтерс М.Дж., Крамер П., Карелс Б., Кумар Т.Р., Мацук М.М. и др. Антимюллеров гормон ослабляет действие ФСГ на развитие фолликулов в яичнике мыши.Эндокринология. 2001 ноя; 142 (11): 4891–9.
56. Депманн М., ван Дисселдорп Дж., Броер С.Л., Эйкеманс М.Дж., Лавен Дж. С., Виссер Дж. А. и др. Колебания уровней антимюллерова гормона в течение менструального цикла, параллельные колебания количества антральных фолликулов: когортное исследование. Acta Obstet Gynecol Scand.Июль 2016; 95 (7): 820–8.
57. Гроссман М.П., ​​Накадзима С.Т., Фаллат М.Е., Сиоу Ю. Вещество, ингибирующее Мюллериан, ингибирует активность ароматазы цитохрома P450 в культуре клеток лютеина гранулезы человека. Fertil Steril. 2008 май; 89 (5 доп.): 1364–70.
58. Chang HM, Klausen C, Leung PC.Антимуллеров гормон подавляет индуцированную фолликулостимулирующим гормоном активацию аденилатциклазы, экспрессию ароматазы и выработку эстрадиола в гранулезно-лютеиновых клетках человека. Fertil Steril. 2013 август; 100 (2): 585–92.e1.
59. Андерсен Ч.Ю., Бысков АГ. Эстрадиол и регуляция секреции антимюллерова гормона, ингибина-A и ингибина-B: анализ жидкости малых антральных и преовуляторных фолликулов человека.J Clin Endocrinol Metab. 2006 Октябрь; 91 (10): 4064–9.
60. Dumesic DA, Lesnick TG, Stassart JP, Ball GD, Wong A, Abbott DH. Уровни внутрифолликулярного антимуллерового гормона позволяют прогнозировать чувствительность фолликулов к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) у женщин с нормоандрогенной овуляцией, получающих терапию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона / рекомбинантным человеческим ФСГ для оплодотворения in vitro и переноса эмбриона.Fertil Steril. Июль 2009 г., 92 (1): 217–21.
61. Tran D, Muesy-Dessole N, Josso N. Антимюллеров гормон является функциональным маркером фетальных клеток Сертоли. Природа. 1977 сентябрь; 269 (5627): 411–2.
62. Мамсен Л.С., Эрнст Э.Х., Борап Р., Ларсен А., Олесен Р.Х., Эрнст Э. и др.Характер временной экспрессии генов в период половой дифференциации в эмбриональных гонадах человека. Научный доклад, ноябрь 2017 г .; 7 (1): 15961.
63. Ли М.М., Си С.К., Масиакос П.Т., Соттас С.М., Преффер Ф.И., Донахью П.К. и др. Экспрессия и функция рецептора мюллерова вещества типа II в очищенных клетках Лейдига крыс.Эндокринология. 1999 июн; 140 (6): 2819–27.
64. Расин С., Рей Р., Форест М.Г., Луи Ф., Ферре А., Хухтаниеми И. и др. Рецепторы антимюллерова гормона на клетках Лейдига ответственны за его влияние на стероидогенез и дифференцировку клеток. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, январь, 95 (2): 594–9.
65. Трбович AM, Sluss PM, Laurich VM, O’Neill FH, MacLaughlin DT, Donahoe PK и др. Мюллерова ингибирующая субстанция снижает уровень тестостерона у грызунов, стимулированных лютеинизирующим гормоном. Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Март; 98 (6): 3393–7.
66. Вайнтрауб А, Эльдар-Гева Т.Определение антимюллерова гормона (AMH) в педиатрической и подростковой эндокринной практике. Pediatr Endocrinol Rev.2017 Июнь; 14 (4): 364–70.
67. Рей Р. Антимюллеров гормон при нарушениях определения пола и дифференциации. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2005 февраль; 49 (1): 26–36.
68. Chemes HE, Rey RA, Nistal M, Regadera J, Musse M, González-Peramato P и др. Физиологическая нечувствительность к андрогенам яичек плода, новорожденного и раннего детства объясняется онтогенезом экспрессии рецепторов андрогенов в клетках Сертоли. J Clin Endocrinol Metab.2008 ноябрь; 93 (11): 4408–12.
69. Boukari K, Meduri G, Brailly-Tabard S, Guibourdenche J, Ciampi ML, Massin N и др. Отсутствие экспрессии рецепторов андрогенов в клетках Сертоли объясняет отсутствие подавления антимюллерова гормона во время раннего развития семенников человека. J Clin Endocrinol Metab.2009 Май; 94 (5): 1818–25.
70. Берингер Р.Р., Finegold MJ, Кейт Р.Л. Функция вещества, ингибирующего Мюллериан, во время полового развития млекопитающих. Клетка. 1994 ноябрь; 79 (3): 415–25.
71. Fallat ME, Siow Y, Belker AM, Boyd JK, Yoffe S, MacLaughlin DT.Наличие вещества, ингибирующего мюллериан, в семенной плазме человека. Hum Reprod. 1996 Октябрь; 11 (10): 2165–9.
72. Фенишель П., Рей Р., Поджиоли С., Донзо М., Шевалье Д., Пойнтис Г. Антимюллеров гормон как семенной маркер сперматогенеза при необструктивной азооспермии.Hum Reprod. 1999 августа; 14 (8): 2020–4.
73. Гербисон А.Е., Симониан С.Х., Норрис П.Дж., Эмсон ПК. Связь нейрональной иммунореактивности синтазы оксида азота с нейронами GnRH у овариэктомированных и интактных самок крыс. J Neuroendocrinol. 1996 Янв; 8 (1): 73–82.
74. d’Anglemont de Tassigny X, Campagne C, Dehouck B, Leroy D, Holstein GR, Beauvillain JC и др.Связывание нейрональной синтазы оксида азота с рецепторами NMDA через постсинаптическую плотность-95 зависит от эстрогена и способствует центральному контролю воспроизводства взрослых женщин. J Neurosci. 2007 июн; 27 (23): 6103–14.
75. Hanchate NK, Parkash J, Bellefontaine N, Mazur D, Colledge WH, d’Anglemont de Tassigny X и др.Передача сигналов кисспептин-GPR54 в нейронах, синтезирующих NO, участвует в гипоталамическом контроле овуляции. J Neurosci. 2012 Янв; 32 (3): 932–45.
76. Clasadonte J, Poulain P, Beauvillain JC, Prevot V. Активация нейронального высвобождения оксида азота ингибирует спонтанное возбуждение в нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона взрослых: возможный локальный синхронизирующий сигнал.Эндокринология. Февраль 2008; 149 (2): 587–96.
77. Bellefontaine N, Chachlaki K, Parkash J, Vanacker C, Colledge W, d’Anglemont de Tassigny X и др. Лептин-зависимая нейрональная передача сигналов NO в преоптическом гипоталамусе способствует размножению. J Clin Invest. 2014 июн; 124 (6): 2550–9.
78. Чачлаки К., Гартвейт Дж., Превот В. Мягкое искусство сказать НЕТ: как оксид азота заставляет работать гипоталамус. Nat Rev Endocrinol. 2017 Сен; 13 (9): 521–35.
79. Превот В., Дехук Б., Шариф А., Чиофи П., Джакобини П., Класадонте Дж.Универсальный таницит: гипоталамический интегратор воспроизводства и энергетического метаболизма. Endocr Rev.2018, июнь; 39 (3): 333–68.
80. Тата Б., Мимуни Н.Е., Барботин А.Л., Мэлоун С.А., Лойенс А., Пиньи П. и др. Повышенный уровень пренатального антимюллерова гормона перепрограммирует плод и вызывает синдром поликистозных яичников во взрослом возрасте.Nat Med. 2018 июн; 24 (6): 834–46.
81. Панкхерст М.В., Чонг Ю.Х., МакЛеннан И.С. Относительные уровни пропротеина и активируемой расщеплением формы циркулирующего антимюллерова гормона человека сексуально диморфны и изменчивы в течение жизненного цикла. Physiol Rep.2016 Май; 4 (9): e12783.
82. Герде М.К., Гейст К., Кэмпбелл Р.Э., Хербисон А.Е.Нейроны гонадотропин-рилизинг-гормона распространяют сложные сильно разветвленные дендритные деревья за пределы гематоэнцефалического барьера. Эндокринология. 2011 Октябрь; 152 (10): 3832–41.
83. Шеффер М., Ланглет Ф., Лафон С., Молино Ф., Ходсон Д. Д., Ру Т. и др. Быстрое обнаружение циркулирующего грелина нейронами, изменяющими аппетит гипоталамуса.Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Янв; 110 (4): 1512–7.
84. Чиофи П., Гаррет М., Лапирот О., Лафон П., Лойенс А., Прево В. и др. Мозгово-эндокринные взаимодействия: микрососудистый путь в медиобазальном гипоталамусе. Эндокринология. 2009 декабрь; 150 (12): 5509–19.
85. Бедекарра Г. Ю., О’Нил Ф. Х., Норвиц Э. Р., Кайзер У.Б., Тейшейра Дж.Регулирование экспрессии гена гонадотропина с помощью вещества, ингибирующего мюллеров. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 август; 100 (16): 9348–53.
86. Гаррель Дж., Денойэль С., Л’Оте Д., Пикар Дж. Ю., Тейшейра Дж., Кайзер У. Б. и др. GnRH трансактивирует ген рецептора AMH человека через Egr1 и FOXO1 в гонадотропных клетках.Нейроэндокринология. 2019; 108 (2): 65–83.
87. Дёлер К.Д., Вуттке В. Изменения с возрастом уровней сывороточных гонадотропинов, пролактина и гонадных стероидов у самцов и самок крыс препубертатного возраста. Эндокринология. 1975 Октябрь; 97 (4): 898–907.
88. Дуллаарт Дж., Кент Дж., Райл М.Концентрация гонадотропина в сыворотке у инфантильных самок мышей. J Reprod Fertil. 1975, апрель; 43 (1): 189–92.
89. Winter JS, Hughes IA, Reyes FI, Faiman C. Гипофизарно-гонадные отношения в младенчестве: 2. Модели сывороточных концентраций гонадных стероидов у человека от рождения до двух лет.J Clin Endocrinol Metab. 1976, апрель; 42 (4): 679–86.
90. Chellakooty M, Schmidt IM, Haavisto AM, Boisen KA, Damgaard IN, Mau C, et al. Уровни ингибина A, ингибина B, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны, у 473 здоровых девочек-младенцев.J Clin Endocrinol Metab. 2003 август; 88 (8): 3515–20.
91. Превот В. Половое созревание у мышей и крыс. В: Завод TM, Железник Дж., Ред. Физиология воспроизводства Кнобила и Нилла. Нью-Йорк: Эльзевир, 2015. стр. 1395–1439.
92. Куири-Ханнинен Т., Санкилампи У., Дункель Л.Активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в младенчестве: минипубертат. Horm Res Paediatr. 2014. 82 (2): 73–80.
93. Мессина А., Ланглет Ф., Чачлаки К., Роа Дж., Расика С., Джуи Н. и др. Переключатель микроРНК регулирует повышение выработки гипоталамического гонадолиберина до полового созревания. Nat Neurosci.2016 июн; 19 (6): 835–44.
94. François CM, Petit F, Giton F, Gougeon A, Ravel C, Magre S и др. Новое действие фолликулостимулирующего гормона в яичниках способствует выработке эстрадиола, не вызывая чрезмерного роста фолликулов до полового созревания. Научный доклад 2017 Апрель; 7 (1): 46222.
95. Аззиз Р., Вудс К.С., Рейна Р., Ки Т.Дж., Кнохенхауэр Е.С., Йылдыз Б.О. Распространенность и особенности синдрома поликистозных яичников в не выбранной популяции. J Clin Endocrinol Metab. 2004 июн; 89 (6): 2745–9.
96. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, Marshall JC, Laven JS, Legro RS.Научное заявление о диагностических критериях, эпидемиологии, патофизиологии и молекулярной генетике синдрома поликистозных яичников. Endocr Rev.2015 Октябрь; 36 (5): 487–525.
97. Эскобар-Морреале HF. Синдром поликистозных яичников: определение, этиология, диагностика и лечение. Nat Rev Endocrinol.2018 Май; 14 (5): 270–84.
98. Тиде Х.Дж., Миссо М.Л., Костелло М.Ф., Докрас А., Лавен Дж., Моран Л. и др .; Международная сеть СПКЯ. Рекомендации из международного научно-обоснованного руководства по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников. Hum Reprod. 2018 сентябрь; 33 (9): 1602–18.
99. Роттердамская группа консенсусного семинара по СПКЯ, спонсируемая ESHRE / ASRM: пересмотренный консенсус 2003 года по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Hum Reprod. 2004. 19 (1): 41–7.
100. Уолтерс К.А., Гилкрист Р.Б., Леджер В.Л., Тиде Х.Дж., Хандельсман Д.Дж., Кэмпбелл Р.Э.Новые взгляды на патогенез СПКЯ: нейроэндокринные истоки. Trends Endocrinol Metab. 2018 декабрь; 29 (12): 841–52.
101. Cook CL, Siow Y, Brenner AG, Fallat ME. Взаимосвязь между веществом, ингибирующим мюллериан, и другими репродуктивными гормонами у нелеченных женщин с синдромом поликистозных яичников и здоровых женщин.Fertil Steril. 2002, январь, 77 (1): 141–6.
102. Pigny P, Jonard S, Robert Y, Dewailly D. Сывороточный антимюллеров гормон как суррогат количества антральных фолликулов для определения синдрома поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Март; 91 (3): 941–5.
103. Пеллатт Л., Ханна Л., Бринкат М., Галеа Р., Брейн Н., Уайтхед С. и др.Производство антимюллерова гормона гранулезными клетками увеличивается в поликистозных яичниках. J Clin Endocrinol Metab. 2007, январь; 92 (1): 240–5.
104. Пеллатт Л., Райс С., Мейсон HD. Антимюллеров гормон и синдром поликистозных яичников: гора слишком высока? Репродукция. 2010 Май; 139 (5): 825–33.
105. Катто-Жонар С., Банкарт Дж., Понселе Э., Лефевр-Монури С., Робин Дж., Дьюэйли Д. Поликистоз яичников при УЗИ: нормальный вариант или синдром тихого поликистоза яичников? Ультразвуковой акушерский гинеколь. 2012 август; 40 (2): 223–9.
106. Эбботт Д.Х., Райом Б.Х., Дюмесик Д.А., Льюис К.С., Эдвардс А.К., Валлен К. и др.Кластеризация СПКЯ-подобных признаков у естественно гиперандрогенных самок макак-резусов. Hum Reprod. 2017 Апрель; 32 (4): 923–36.
107. Катто-Джонар С., Дьюайли Д. Антимюллеров гормон и синдром поликистозных яичников. Gynécol Obstét Fertil. 2011 Сен; 39 (9): 514–7.
108. Laven JS, Mulders AG, Visser JA, Themmen AP, De Jong FH, Fauser BC.Концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови у нормовуляторных и ановуляторных женщин репродуктивного возраста. J Clin Endocrinol Metab. 2004, январь; 89 (1): 318–23.
109. Catteau-Jonard S, Pigny P, Reyss AC, Decanter C, Poncele E, Dewailly D. Изменения уровня антимюллерова гормона в сыворотке во время терапии низкими дозами рекомбинантного фолликулярно-стимулирующего гормона для ановуляции при синдроме поликистозных яичников.J Clin Endocrinol Metab. 2007 ноябрь; 92 (11): 4138–43.
110. Тайеб Дж., Гринберг М., Пьер А., Аруш Н., Массарт П., Белвилл С. и др. ФСГ и его второй мессенджер цАМФ стимулируют транскрипцию человеческого антимюллерова гормона в культивируемых клетках гранулезы. Мол Эндокринол. 2011 Апрель; 25 (4): 645–55.
111. Хуан СС, Тьен Й.Дж., Чен М.Дж., Чен СН, Хо Х.Н., Ян Ю.С. Паттерны симптомов и фенотипические подгруппы женщин с синдромом поликистозных яичников: связь между эндокринными характеристиками и метаболическими аберрациями. Hum Reprod. 2015 Апрель; 30 (4): 937–46.
112. Берт Солорзано CM, Beller JP, Abshire MY, Collins JS, McCartney CR, Marshall JC.Нейроэндокринная дисфункция при синдроме поликистозных яичников. Стероиды. 2012 Март; 77 (4): 332–7.
113. Гударзи М.О., Думесик Д.А., Чазенбалк Г., Аззиз Р. Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез и диагностика. Nat Rev Endocrinol. 2011 Апрель; 7 (4): 219–31.
114. Эрманн Д.А.Синдром поликистоза яичников. N Engl J Med. Март 2005 г., 352 (12): 1223–36.
115. Макаллистер Дж. М., Легро Р. С., Моди Б. П., Штраус Дж. Ф. 3-й. Функциональная геномика СПКЯ: от GWAS к молекулярным механизмам. Trends Endocrinol Metab. 2015 Март; 26 (3): 118–24.
116. Георгопулос Н.А., Караджанниду Э., Койка В., Рупас Н.Д., Армени А., Мариоли Д. и др.Повышенная частота полиморфизма 482 A [{GT}] G рецептора 2 антимуллериан-ингибирующего гормона (AMHR2) у женщин с синдромом поликистозных яичников: связь с уровнем лютеинизирующего гормона. J Clin Endocrinol Metab. 2013 ноя; 98 (11): E1866–70.
117. Горсич Л.К., Косова Г., Верштейн Б., Сиск Р., Легро Р.С., Хейс М.Г. и др.Патогенные варианты анти-мюллерова гормона при синдроме поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 2017 август; 102 (8): 2862–72.
118. Горсич Л.К., Дапас М., Легро Р.С., Хейс М.Г., Урбанек М. Функциональные генетические вариации пути антимюллерова гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников.J Clin Endocrinol Metab. 2019 Февраль; 104: 2855–74.
119. Аззиз Р., Кармина Э., Чен З., Дунаиф А., Лавен Дж. С., Легро Р.С. и др. Синдром поликистоза яичников. Nat Rev Dis Primers. 2016 Август; 2: 16057.
120. Сэр-Петерманн Т., Маликео М., Коднер Э., Эчибуру Б., Крисосто Н., Перес В. и др.Ранние метаболические нарушения у дочерей женщин с синдромом поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 2007 декабрь; 92 (12): 4637–42.
121. Пилтонен Т.Т., Джакобини П., Эдвинссон Å, Хустад С., Лагер С., Морин-Папунен Л. и др. У беременных с синдромом поликистозных яичников в срок у беременных с синдромом поликистозных яичников уровень циркулирующего антимюллерова гормона и стероидных гормонов остается высоким.Fertil Steril. 2019 Март; 111 (3): 588–596.e1.
122. Маликео М., Лара Х.Э., Санчес Ф., Эчибуру Б., Крисосто Н., Сэр-Петерманн Т. Плацентарный стероидогенез у беременных женщин с синдромом поликистозных яичников. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 февраль; 166 (2): 151–5.
123. Сэр-Петерманн Т., Маликео М., Анхель Б., Лара Х.Э., Перес-Браво Ф., Рекабаррен С.Е.Андрогены материнской сыворотки у беременных с синдромом поликистозных яичников: возможные последствия пренатальной андрогенизации. Hum Reprod. 2002 Октябрь; 17 (10): 2573–9.

Автор Контакты

Паоло Джакобини

Laboratoire du Développement et Plasticité du Cerveau Neuroendocrine

Центр исследований Жан-Пьера Обера, 1 Place de Verdun

FR – 59045 Lille Cedex (Франция)

E-Mail [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 5 апреля 2019 г.
Дата принятия: 1 мая 2019 г.
Опубликована онлайн: 5 июля 2019 г.
Дата выпуска: сентябрь 2019 г.

Количество страниц для печати: 12
Количество фигур: 3
Количество столов: 0

ISSN: 0028-3835 (печатный)
eISSN: 1423-0194 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEN

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Антимюллеров гормон (AMH) и оценка фертильности

Антимюллеров гормон (AMH), также известный как Müllerian Inhibiting Substance (MIS), представляет собой гликопротеин, принадлежащий к семейству трансформирующих факторов роста бета.Впервые обнаруженный в 1947 году Альфредом Йостом, позже стало ясно, что АМГ регулирует половую дифференциацию у эмбрионов / плодов. У женщин AMH продуцируется в небольших количествах клетками гранулезы яичника после рождения до наступления менопаузы, а затем становится неопределяемым.

Клиницисты используют АМГ для лечения репродуктивного здоровья более 20 лет. За это время качественные диагностические тесты развивались семимильными шагами, продолжая предоставлять точную информацию для поддержки клинических решений, принимаемых в областях репродуктивного старения, фертильности и мониторинга беременности.

Обзор фертильности

Женщины рождаются с максимальным количеством яиц, которое со временем уменьшается с разной скоростью до наступления менопаузы, когда их яйцеклетки полностью истощаются. Резерв яичников означает поступление яйцеклеток в любой момент времени и тесно связан с репродуктивным потенциалом. Не у всех женщин одинаковое количество фолликулов, и на их уменьшение может влиять образ жизни и другие факторы. Как уменьшение количества яйцеклеток, так и скорость их уменьшения являются хорошими предикторами резерва яичников и, следовательно, потенциальной фертильности женщины.

Развитие эффективных, легко доступных контрацептивов дало женщинам больше контроля над своей репродуктивной жизнью, что позволило откладывать рождение детей. Однако этот фактор повышает вероятность возрастного бесплодия, поскольку за 10-15 лет до менопаузы наблюдается заметное снижение фертильности. В результате женщины старше 30 лет все чаще обращаются к вспомогательным репродуктивным технологиям, которые помогут им забеременеть. ¹

Это видно из статистических данных.Например, средний возраст женщин в Европейском союзе, рожающих первого ребенка, постепенно увеличивался с 28,8 лет в 2013 году до 29,4 лет в 2019 году. Четкая тенденция к тому, что матери, рожающие детей в более позднем возрасте, в Великобритании были зарегистрированы в период с 1991 года. и 2019, при этом средний возраст матерей увеличился с 27,7 в 1991 году до 30,7 к 2019 году.

Контролируемая стимуляция яичников

Традиционно резерв яичников прогнозировался путем измерения количества антральных фолликулов (AFC) с помощью ультразвука.AFC и AMH хорошо коррелируют, поскольку концентрации AMH у взрослых женщин отражают количество маленьких фолликулов, вступающих в фазу роста их жизненного цикла, что отражает количество примордиальных фолликулов, оставшихся в яичнике. Оба эффективны для прогнозирования частоты наступления беременности и количества ооцитов, собранных после контролируемой стимуляции яичников (COS). Основным преимуществом АМГ является его очень низкая вариабельность цикла и то, что это простой анализ крови без необходимости субъективной интерпретации. ²

Женщины с нормальным уровнем АМГ, как правило, хорошо реагируют на стимуляцию яичников, что приводит к извлечению большего количества яйцеклеток. В целом, наличие большего количества яйцеклеток повышает вероятность успеха, потому что у клиницистов больше шансов иметь хотя бы один высококачественный эмбрион, который затем может быть перенесен обратно в матку. Женщины с высоким уровнем АМГ рискуют синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ), потенциально опасным для жизни состоянием. ³ Однако женщины с низким уровнем АМГ вряд ли хорошо отреагируют на оплодотворение in vitro (ЭКО), и поэтому им следует предложить консультации или альтернативные варианты лечения.

Знание значений AMH женщины может показать, будет ли она реагировать на ЭКО или нет, и может использоваться для контролируемой стимуляции яичников (COS). Access AMH Advanced определила, что пороговое значение 6,64 пмоль / л может предсказывать плохую реакцию яичников, определенную путем извлечения ≤ 4 ооцитов, полученных от женщин, подвергшихся контролируемой стимуляции яичников. Если у женщин значения АМГ выше порогового значения, вполне вероятно, что во время контролируемой стимуляции яичников будет извлечено более 4 ооцитов.

Access AMH Advanced может также помочь врачам выявлять женщин с риском гиперстимуляции при прохождении COS, обеспечивая пороговое значение AMH> 12,64 пмоль / л, что соответствует значению числа антральных фолликулов (AFC)> 15 извлеченных ооцитов, что указывает на высокий резерв яичников. . Это помогает врачам раньше принимать более правильные решения.

Access AMH Advanced дает дополнительные преимущества

Beckman Coulter является новатором на рынке анализов AMH, представив первый анализ ELISA AMH, а затем автоматизированные тесты AMH.Внедрение первого коммерчески доступного анализа AMH способствовало проведению ценных исследований AMH, в то время как эволюция к автоматизации анализа позволила внедрить тестирование AMH в рутинную клиническую практику. Анализы AMH Beckman Coulter сыграли важную роль в поддержке, участии и разработке многих исследований, которые привели к признанию приемлемости тестирования AMH в области фертильности.

Анализ Beckman Coulter Access AMH Advanced включает пару антител, первоначально разработанную профессором Найджелом Грумом, ⁴ , при этом компания сохраняет исключительные патентные права на эти антитела.Beckman Coulter также имеет единственную патентную лицензию на использование AMH для оценки овариального резерва.

Расширенный анализ Access AMH поможет при лечении ЭКО избежать опасной гиперстимуляции с пороговым значением резерва яичников, даст врачам возможность принимать более правильные диагностические решения на ранних этапах процесса с помощью порогового значения плохого ответа яичников и позволит более персонализировать точное дозирование человеческого rFSH (фоллитропина дельта) Ферринга с дополнительным диагностическим заявлением.

Поскольку в будущем женщины будут стремиться к принятию более осознанных решений в отношении образа жизни, AMH может сыграть свою роль в оценке репродуктивного статуса в более долгосрочной перспективе. Поскольку новые услуги, такие как замораживание яйцеклеток и донорство яйцеклеток, становятся все более доступными, а женщины продолжают откладывать зачатие, AMH станет жизненно важным инструментом в оценке их следующих шагов на пути к фертильности.

Ссылки:

1. Балаш Дж. Исследование бесплодной пары: Исследование бесплодной пары в эпоху вспомогательных репродуктивных технологий: время для переоценки. Репродукция Человека . 2000; 15 (11): 2251-2257. DOI: 10.1093 / humrep / 15.11.2251
2. Kovacs G ed. Как повысить эффективность АРТ: научно обоснованный обзор дополнений к ЭКО. Кембридж: Издательство Кембриджского университета, 2011.
3. Бейкер В.Л., Грасиа К., Гласснер М.Дж. и др. Многоцентровая оценка анализа антимуллеровых гормонов Access AMH для прогнозирования количества антральных фолликулов и плохой реакции яичников на контролируемую стимуляцию яичников. Фертил Стери . 2018; 110 (3): 506-513.e3. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2018.03.031
4. Weenen C. Паттерн экспрессии антимюллеровского гормона в яичниках человека: потенциальные последствия для начального и циклического рекрутирования фолликулов. Мол Хум Репрод . 2004; 10 (2): 77-83. DOI: 10,1093 / мольхр / gah015

Уровни анти-мюллеровского гормона и риск рака у женщин

Основные моменты

•

Это исследование фиксирует изменения в анти-мюллеровской уровни гормона (АМГ) за 20 лет в отношении рака.

•

Не было обнаружено значимой связи между возрастными уровнями АМГ и риском рака.

•

Продольный анализ показал, что уровни АМГ могут быть выше в более молодом возрасте у женщин, у которых развивается рак.

•

Продольный анализ также показал, что уровни АМГ могут снижаться быстрее у женщин, у которых позже разовьется рак.

Реферат

Цели

Изучить, связаны ли возрастные уровни антимюллерова гормона (АМГ) с риском рака; и изучить, различаются ли возрастные траектории AMH у женщин, у которых развивается рак, и у женщин, у которых нет.Более конкретно, мы исследовали ассоциации с раком груди, раком в других тканях, экспрессирующих AMHR рецептор AMHR2, и раком в тканях, не экспрессирующих AMHR2.

Дизайн исследования

Мы включили продольные данные 3025 женщин в проспективное когортное исследование Doetinchem. Модели пропорциональных рисков Кокса использовались для оценки связи базовых возрастных тертилей АМГ с раком. Мы применили линейные смешанные модели для сравнения возрастных траекторий AMH между женщинами, у которых был диагностирован рак, и женщинами, которым не был поставлен диагноз.

Основные критерии оценки результатов

Рак (n = 385; 139 случаев рака молочной железы, 112 случаев рака в других тканях, экспрессирующих AMHR2, 134 рака в тканях, не экспрессирующих AMHR2).

Результаты

В целом, исходные возрастные уровни АМГ не были связаны с риском рака, хотя у женщин ≤ 40 лет предполагался повышенный риск рака груди (HR _{T2: T1} = 2,06, 95% ДИ = 0,95- 4,48; HR _{T3: T1} = 2,03, 95% ДИ = 0,91–4,50). Анализ возрастных траекторий АМГ показал, что уровни АМГ были выше в более молодом возрасте и быстрее снижались у женщин, у которых был диагностирован рак, по сравнению с женщинами, которым не был поставлен диагноз, но наши результаты не предоставили доказательств фактических различий в траекториях.

Выводы

Наши результаты не предоставили доказательств связи между возрастными уровнями АМГ и возрастными траекториями и риском рака. Однако оценки эффекта от рака груди соответствовали эффектам повышения риска, обнаруженным в предыдущих исследованиях.

Сокращения

антимюллеровский гормон

возраст первой доношенной беременности

заместительная гормональная терапия

Cole and Green, Lambda, Mu и Sigma

95% доверительный интервал

Ключевые слова

AMH

антимюллеровский гормон

траектории

рак

женщины

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Автор (ы).